Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een recombinant gehumaniseerd mAb specifiek voor B- en T-lymfocytenverzwakker (BTLA) voor injectie bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. In staat om het Informed Consent Form te begrijpen en te ondertekenen;
2. 18-70 jaar (inbegrepen), man of vrouw;
3. Proefpersonen met een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor.
4. Bij dosisescalatie en dosisexpansie moeten patiënten alle beschikbare goedgekeurde of standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, hebben gekregen, niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor alle beschikbare goedgekeurde of standaardtherapieën, of voor wie geen standaardtherapie bestaat; in Indicatie-uitbreiding, patiënten met gevorderde solide tumoren, die ten minste één therapielijn voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte moeten hebben gekregen, maar niet alle standaardtherapieën hoeven te hebben gekregen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren;
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
6. Levensverwachting ≥12 weken;
7. Ten minste één meetbare laesie per RECISTv1.1 en iRECIST;
8. Bereidheid om toestemming te geven voor nieuwe biopsieën vóór de behandeling, of een archiefmonster kan nodig zijn binnen twee jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie per specifiek gedefinieerd protocol;
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 3 maanden na de laatste dosis JS004; HCG-testen zullen worden uitgevoerd en negatief resultaat binnen 7 dagen vóór randomisatie voor vrouwen die zwanger kunnen worden, en mogen geen borstvoeding geven;

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergische reactie op een monoklonaal antilichaam of de ingrediënten en samenstellingen van JS004.
2. Eerdere blootstelling aan anti-BTLA- of anti-HVEM-antilichamen.
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis JS004, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
4. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis JS004 of nog herstellende van een eerdere operatie. Elke gelijktijdige chemotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis JS004, radiotherapie, immunotherapie of biologische therapie voor de behandeling van kanker. Traditionele Chinese/Chinese Patent Medicine-preparaten binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van JS004 voor de behandeling van tumoren goedgekeurd door NMPA. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel. Geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden zijn acceptabel (bijv. door lokale chirurgie of radiotherapie) zonder invloed op de beoordeling van de werkzaamheid.
5. Patiënten die eerdere immuuntherapie hebben gestaakt vanwege immuungemedieerde bijwerking(en).
6. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis JS004, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden die niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent mogen bevatten.
7. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.
8. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen na ontvangst van JS004.
9. Twee of meer kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis JS004. Behalve de volgende aandoeningen: radicaal genezen vroege kwaadaardige tumor (carcinoma in situ of stadium I tumor), bijvoorbeeld adequaat behandeld cervixcarcinoom in situ, basaal- of plaveiselcelkanker.
10. Symptomatische of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of waarvoor voortdurende behandeling van CZS-metastasen nodig is, waaronder corticosteroïden en anti-epileptica. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, tenzij ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote metastasen en geen steroïden meer gebruiken.
11. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot baseline of tot NCI-CTCAE v5.0 Graad 0 of 1, of tot niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door JS004 kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies) na overleg met de medische monitor.
12. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte, zoals maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus of multiple sclerose, in de afgelopen 2 jaar.
13. Geschiedenis van anafylaxie, eczeem dat niet onder controle kan worden gebracht met lokale corticosteroïden of astma.
14. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, koorts van onbekende oorsprong > 38,5 °C (proefpersonen met tumorkoorts zullen door de onderzoeker worden bepaald), symptomatisch congestief hartfalen volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis
16. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose en door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte of pneumonitis ≥ graad 2.
17. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
18. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn.
19. Proefpersonen met tekenen van hepatitis B- of C-virusinfectie, tenzij hun hepatitis als genezen wordt beschouwd. (Merk op dat proefpersonen met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus [HBV], HBc Ab-positief en HBs Ag-negatief bij het screeningsbezoek, een HBV-virale belasting [VL] moeten hebben die lager is dan het lokale normale bereik van de onderzoekslocatie vóór deelname aan het onderzoek; hepatitis C-virus [ HCV]-infectie moet hebben, HCV RAV-negatief vóór deelname aan het onderzoek.
20. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
21. Patiënten met vitiligo, alopecia en gecontroleerde endocriene deficiëntie door hormoonsubstitutietherapie, zoals hypothyreoïdie, kunnen worden opgenomen. Bij patiënten met reumatoïde artritis en andere gewrichtsaandoeningen, het syndroom van Schering, chylose en psoriasis die onder controle zijn gebracht met topische toediening, en patiënten met positieve serologische tests zoals antinucleair antilichaam (ANA) en antithyreoïd antilichaam, moet worden beoordeeld of doelorganen zijn aangetast en systemische behandeling vereist. Het is aan de onderzoeker om te bepalen of de patiënt kan worden ingeschreven of niet.
22. Het hebben van andere factoren die mogelijk kunnen leiden tot het halverwege beëindigen van dit onderzoek, zoals bijvoorbeeld beoordeeld door onderzoekers, die van invloed kunnen zijn op het recht en de veiligheid van proefpersonen, het niet naleven van het protocol, het vermogen om geïnformeerde toestemming te krijgen en andere medische (bijv. de aandoeningen of ziekten van ademhalings-, metabolische, aangeboren, endocriene en centrale zenuwstelsel, enz.), familie- of sociale factoren.