Безопасность, переносимость и фармакокинетика рекомбинантного гуманизированного mAb, специфичного к аттенюатору B- и T-лимфоцитов (BTLA), для инъекции субъектам с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия;
2. 18-70 лет (включительно), мужчина или женщина;
3. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденной прогрессирующей солидной опухолью.
4. При повышении дозы и расширении дозы пациенты должны получать или не иметь права или не переносить все доступные одобренные или стандартные методы лечения, о которых известно, что они дают клиническую пользу, или для которых не существует стандартного лечения; в расширении показаний пациенты с солидными опухолями на поздних стадиях, которые должны были получить по крайней мере одну линию терапии распространенного или метастатического заболевания, но не обязаны получать все стандартные методы лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу;
5. статус производительности ECOG 0 или 1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
7. По крайней мере одно измеримое поражение по RECISTv1.1 и iRECIST;
8. Готовность дать согласие на свежую биопсию до лечения или архивный образец может потребоваться в течение двух лет до первой дозы исследуемого препарата;
9. Адекватная функция органов и костного мозга согласно специально определенному протоколу;
10. Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать эффективные средства контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 3 месяцев после последней дозы JS004; Тестирование ХГЧ будет проведено и даст отрицательный результат в течение 7 дней до рандомизации для женщин детородного возраста, и они не должны кормить грудью;

Критерий исключения:

1. Известная аллергическая реакция на любое моноклональное антитело или ингредиенты и композиции JS004.
2. Предварительное воздействие антител против BTLA или против HVEM.
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до первой дозы JS004, если только это не наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
4. Серьезная операция (по определению исследователя) в течение 4 недель до первой дозы JS004 или восстановление после предыдущей операции. Любая одновременная химиотерапия в течение 4 недель до первой дозы JS004, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия для лечения рака. Препараты традиционной китайской/китайской патентной медицины в течение 2 недель до первой дозы JS004 для лечения опухолей, одобренных NMPA. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин при диабете и заместительная гормональная терапия). Отдельные поражения для паллиативных целей допустимы (например, при местной хирургии или лучевой терапии) без влияния на оценку эффективности.
5. Пациенты, прекратившие предшествующую иммунную терапию из-за иммуноопосредованных нежелательных реакций.
6. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы JS004, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов, не превышающих 10 мг/день преднизона или эквивалента.
7. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов.
8. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней после получения JS004.
9. Две или более злокачественных опухоли в течение 5 лет до первой дозы JS004. За исключением следующих состояний: радикально вылеченная ранняя злокачественная опухоль (карцинома in situ или опухоль I стадии), например, адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
10. Симптоматические или нелеченные метастазы в ЦНС или требующие постоянного лечения метастазов в ЦНС, включая кортикостероиды и противоэпилептические средства. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать, если они не являются клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов и не принимают стероиды.
11. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как неразрешившаяся до исходного уровня или до уровня NCI-CTCAE v5.0 Grade 0 или 1, или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате JS004 не ожидается (например, с потерей слуха), могут быть включены после консультации с медицинским наблюдателем.
12. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка или рассеянный склероз, в течение последних 2 лет.
13. Анафилаксия в анамнезе, экзема, которую нельзя контролировать местными кортикостероидами, или астма.
14. В анамнезе первичный иммунодефицит.
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, лихорадку неизвестного происхождения > 38,5 °C (субъекты с опухолевой лихорадкой будут определены исследователем), симптоматическую застойную сердечную недостаточность в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). ≥ 3, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, активная язвенная болезнь или гастрит
16. Пациенты с известным анамнезом активного туберкулеза и медикаментозным интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом ≥ 2 степени.
17. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
18. Субъекты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. Субъекты с признаками заражения вирусом гепатита В или С, если их гепатит не считается вылеченным. (Обратите внимание, что субъекты с предшествующей инфекцией вируса гепатита В [HBV], HBc Ab положительны и HBs Ag отрицательны на визите для скрининга, должны иметь вирусную нагрузку HBV [VL] ниже местного нормального диапазона исследовательского центра перед включением в исследование; вирус гепатита C [ HCV] инфекция должна быть, HCV RAV отрицательный до включения в исследование.
20. Беременные или кормящие женщины.
21. Могут быть включены пациенты с витилиго, алопецией и контролируемой эндокринной недостаточностью с помощью заместительной гормональной терапии, например, с гипотиреозом. Пациентов с ревматоидным артритом и другими заболеваниями суставов, синдромом Шеринга, хилезом и псориазом, которые контролируются местным применением, а также пациентов с положительными серологическими тестами, такими как антинуклеарные антитела (АНА) и антитиреоидные антитела, следует оценивать на предмет поражения органов-мишеней и системного требуется лечение. Исследователь должен определить, может ли пациент быть включен в исследование или нет.
22. Наличие других факторов, которые могут привести к прекращению этого исследования на полпути, по мнению исследователей, например, которые могут повлиять на право и выгоду, безопасность субъектов, несоблюдение протокола, возможность получения информированного согласия и другие медицинские (например, состояния или заболевания дыхательной, метаболической, врожденной, эндокринной и центральной нервной системы и др.), семейные или социальные факторы.