Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik eines rekombinanten humanisierten mAb, der spezifisch für B- und T-Lymphozyten-Attenuator (BTLA) ist, zur Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. In der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und bereit, diese zu unterzeichnen;
2. 18-70 Jahre (einschließlich), männlich oder weiblich;
3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem solidem Tumor.
4. Bei der Dosiseskalation und Dosisexpansion müssen die Patienten alle verfügbaren zugelassenen oder Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, erhalten haben oder für diese nicht geeignet sein oder sie nicht vertragen oder für die keine Standardtherapie existiert; in der Indikationserweiterung Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Therapielinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben müssen, aber nicht alle Standardtherapien erhalten haben müssen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen;
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen;
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECISTv1.1 und iRECIST;
8. Bereitschaft, die Zustimmung zu frischen Biopsien vor der Behandlung zu erteilen, oder eine Archivprobe könnte innerhalb von zwei Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erforderlich sein;
9. Angemessene Organ- und Markfunktion gemäß dem speziell definierten Protokoll;
10. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 3 Monate nach der letzten Dosis von JS004 fortzusetzen; HCG-Tests werden innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt und haben ein negatives Ergebnis und dürfen nicht stillen;

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte allergische Reaktion auf einen monoklonalen Antikörper oder die Inhaltsstoffe und Zusammensetzungen von JS004.
2. Vorherige Exposition gegenüber Anti-BTLA- oder Anti-HVEM-Antikörpern.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von JS004, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
4. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von JS004 oder noch Erholung von einer früheren Operation.Jede gleichzeitige Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von JS004, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie zur Krebsbehandlung. Präparate der traditionellen chinesischen/chinesischen Patentmedizin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von JS004 zur Behandlung von Tumoren, die von der NMPA zugelassen sind. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Isolierte Läsionen für palliative Absichten sind akzeptabel (z. B. durch lokale Operation oder Strahlentherapie) ohne Einfluss auf die Wirksamkeitsbewertung.
5. Patienten, die eine vorherige Immuntherapie aufgrund von immunvermittelten Nebenwirkungen abgebrochen haben.
6. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von JS004, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden, die 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten.
7. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe.
8. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von JS004.
9. Zwei oder mehr bösartige Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis von JS004. Ausgenommen sind: radikal geheilter früher bösartiger Tumor (Carcinoma in situ oder Stadium I Tumor), z. B. adäquat behandeltes Zervixkarzinom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
10. Symptomatische oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine laufende Behandlung von ZNS-Metastasen, einschließlich Kortikosteroiden und Antiepileptika. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, es sei denn, sie sind mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn klinisch stabil, haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Metastasen und sind abgesetzt von Steroiden.
11. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf den Ausgangswert oder auf NCI-CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch JS004 verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
12. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes oder Multiple Sklerose, innerhalb der letzten 2 Jahre.
13. Vorgeschichte von Anaphylaxie, Ekzem, das nicht mit topischen Kortikosteroiden kontrolliert werden kann, oder Asthma.
14. Geschichte der primären Immunschwäche.
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, Fieber unbekannter Ursache > 38,5 °C (Personen mit Tumorfieber werden vom Prüfarzt bestimmt), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA). ≥ 3, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis
16. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose und arzneimittelinduzierter interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis ≥ Grad 2.
17. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
18. Personen, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
19. Probanden mit Anzeichen einer Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, es sei denn, ihre Hepatitis gilt als geheilt. (Beachten Sie, dass Probanden mit vorheriger Hepatitis-B-Virus [HBV]-Infektion, HBc-Ak-positiv und HBs-Ag-negativ beim Screening-Besuch, eine HBV-Viruslast [VL] aufweisen müssen, die vor der Aufnahme in die Studie unter dem lokalen Normalbereich des Studienzentrums liegt; Hepatitis-C-Virus [ HCV]-Infektion muss vor Aufnahme in die Studie HCV-RAV-negativ sein.
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Patienten mit Vitiligo, Alopezie und kontrolliertem endokrinem Mangel durch Hormonersatztherapie, wie z. B. Hypothyreose, können eingeschlossen werden. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Gelenkerkrankungen, Schering-Syndrom, Chylose und Psoriasis, die durch topische Verabreichung kontrolliert wurden, und Patienten mit positiven serologischen Tests, wie z Behandlung erforderlich. Es ist Sache des Prüfarztes zu entscheiden, ob der Patient aufgenommen werden kann oder nicht.
22. Andere Faktoren, die nach Einschätzung der Prüfärzte möglicherweise zu einem vorzeitigen Abbruch dieser Studie führen können, beispielsweise, die das Recht und den Nutzen, die Sicherheit der Probanden, die Nichteinhaltung des Protokolls, die Fähigkeit zur Einverständniserklärung und andere medizinische (z. die Zustände oder Erkrankungen des respiratorischen, metabolischen, angeborenen, endokrinen und zentralen Nervensystems usw.), familiäre oder soziale Faktoren.