Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di un mAb umanizzato ricombinante specifico per l'attenuatore dei linfociti B e T (BTLA) per l'iniezione in soggetti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato;
2. 18-70 anni (inclusi), maschio o femmina;
3. Soggetti con tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente.
4. In Dose Escalation e Dose Expansion, i pazienti devono aver ricevuto, o essere non idonei o intolleranti a tutte le terapie approvate o standard disponibili note per conferire benefici clinici, o per i quali non esiste una terapia standard; in Indication Extension, pazienti con tumori solidi avanzati, che devono aver ricevuto almeno una linea di terapia per malattia avanzata o metastatica, ma non è necessario che abbiano ricevuto tutte le terapie standard note per conferire beneficio clinico;
5. Performance status ECOG pari a 0 o 1;
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane;
7. Almeno una lesione misurabile secondo RECISTv1.1 e iRECIST;
8. Disponibilità a fornire il consenso per nuove biopsie pre-trattamento o, potrebbe essere richiesto un campione d'archivio entro due anni prima della prima dose del farmaco in studio;
9. Adeguata funzione degli organi e del midollo per protocollo specificamente definito;
10. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con una partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 3 mesi dopo la dose finale di JS004; Il test dell'HCG sarà condotto e il risultato negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione per le donne in età fertile e non devono essere in allattamento;

Criteri di esclusione:

1. Reazione allergica nota a qualsiasi anticorpo monoclonale o agli ingredienti e alle composizioni di JS004.
2. Precedente esposizione ad anticorpi anti-BTLA o anti-HVEM.
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose di JS004, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima della prima dose di JS004 o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.Qualsiasi chemioterapia concomitante entro 4 settimane prima della prima dose di JS004, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica per il trattamento del cancro. Preparazioni di medicina brevettata cinese/cinese tradizionale entro 2 settimane prima della prima dose di JS004 per il trattamento dei tumori approvate da NMPA. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Sono accettabili lesioni isolate a scopo palliativo (per es., mediante chirurgia locale o radioterapia) senza influenza sulla valutazione dell'efficacia.
5. Pazienti che hanno interrotto la precedente terapia immunitaria a causa di reazioni avverse immuno-mediate.
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose di JS004, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o equivalente.
7. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.
8. Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni dalla ricezione di JS004.
9. Due o più tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose di JS004. Ad eccezione delle seguenti condizioni: tumore maligno precoce radicalmente curato (carcinoma in situ o tumore in stadio I), ad esempio carcinoma della cervice uterina adeguatamente trattato in situ, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose.
10. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o non trattate o che richiedono un trattamento in corso per le metastasi del SNC, inclusi corticosteroidi e agenti antiepilettici. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a meno che non siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, non abbiano evidenza di metastasi nuove o in espansione e non abbiano steroidi.
11. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte al basale o al grado 0 o 1 NCI-CTCAE v5.0 o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia. I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati da JS004 possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il monitor medico.
12. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata, come ma non limitata al lupus eritematoso sistemico o alla sclerosi multipla, negli ultimi 2 anni.
13. Storia di anafilassi, eczema che non può essere controllato con corticosteroidi topici o asma.
14. Storia di immunodeficienza primaria.
15. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, febbre di origine sconosciuta > 38,5 °C (i soggetti con febbre tumorale saranno determinati dallo sperimentatore), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite
16. Pazienti con anamnesi nota di tubercolosi attiva e malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o polmonite ≥ Grado 2.
17. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
18. Soggetti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Soggetti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B o C, a meno che la loro epatite non sia considerata curata. (Si noti che i soggetti con precedente infezione da virus dell'epatite B [HBV], positivi per HBc Ab e negativi per HBs Ag alla visita di screening, devono avere una carica virale di HBV [VL] inferiore al range normale locale del sito di studio prima dell'arruolamento nello studio; virus dell'epatite C [ HCV] l'infezione deve avere, HCV RAV negativo prima dell'arruolamento nello studio.
20. Donne incinte o che allattano.
21. Possono essere inclusi pazienti con vitiligine, alopecia e deficit endocrino controllato mediante terapia ormonale sostitutiva, come l'ipotiroidismo. I pazienti con artrite reumatoide e altre malattie articolari, sindrome di Schering, chilosi e psoriasi che sono stati controllati con somministrazione topica e pazienti con test sierologici positivi come anticorpi antinucleari (ANA) e anticorpi antitiroidei, devono essere valutati se gli organi bersaglio sono interessati e sistemici trattamento richiesto. Spetta allo sperimentatore determinare se il paziente può essere arruolato o meno.
22. Avere altri fattori che potrebbero eventualmente causare la conclusione a metà di questo studio come giudicato dagli investigatori, ad esempio, che possono influenzare il diritto e il bene, la sicurezza dei soggetti, l'inosservanza del protocollo, la capacità di ottenere il consenso informato e altri fattori medici (ad es. le condizioni o le malattie del sistema respiratorio, metabolico, congenito, endocrino e del sistema nervoso centrale, ecc.), fattori familiari o sociali.