Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av en rekombinant humanisert mAb spesifikk for B- og T-lymfocyttattenuator (BTLA) for injeksjon hos pasienter med avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå og villig til å signere skjemaet for informert samtykke;
2. 18-70 år (inkludert), mann eller kvinne;
3. Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid tumor.
4. Ved doseeskalering og doseutvidelse må pasienter ha mottatt, eller være ikke kvalifisert for eller intolerante overfor alle tilgjengelige godkjente eller standardbehandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel, eller for hvem det ikke finnes noen standardbehandling; i indikasjonsforlengelse, pasienter med avanserte solide svulster, som må ha mottatt minst én behandlingslinje for avansert eller metastatisk sykdom, men som ikke er pålagt å ha mottatt alle standardbehandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel;
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1;
6. Forventet levealder ≥12 uker;
7. Minst én målbar lesjon per RECISTv1.1 og iRECIST;
8. Vilje til å gi samtykke til ferske biopsier før behandling, eller en arkivprøve kan være nødvendig innen to år før den første dosen av studiemedikamentet;
9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon per spesifikt definert protokoll;
10. Kvinner i fertil alder, og menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet for screening, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 3 måneder etter siste dose av JS004; HCG-testing vil bli utført og negativt resultat innen 7 dager før randomisering for kvinner i fertil alder, og må ikke amme;

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent allergisk reaksjon på ethvert monoklonalt antistoff eller ingrediensene og sammensetningene til JS004.
2. Tidligere eksponering for anti-BTLA eller anti-HVEM antistoffer.
3. Samtidig innrullering i en annen klinisk studie innen 4 uker før første dose av JS004, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
4. Større kirurgi (som definert av etterforskeren) innen 4 uker før første dose av JS004 eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon. Eventuell samtidig kjemoterapi innen 4 uker før første dose av JS004, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi for kreftbehandling. Preparater for tradisjonell kinesisk/kinesisk patentmedisin innen 2 uker før første dose av JS004 for behandling av svulster godkjent av NMPA. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt. Isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptable (f.eks. ved lokal kirurgi eller strålebehandling) uten innflytelse på effektvurdering.
5. Pasienter som har avbrutt tidligere immunbehandling på grunn av immunmedierte bivirkning(er).
6. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 4 uker før første dose av JS004, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider som ikke skal overstige 10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
7. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.
8. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager etter mottak av JS004.
9. To eller flere ondartede svulster innen 5 år før første dose av JS004. Bortsett fra følgende tilstander: radikalt helbredet tidlig ondartet svulst (carcinoma in situ eller stadium I tumor), for eksempel tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ, basal eller plateepitel hudkreft.
10. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller som krever pågående behandling for CNS-metastaser, inkludert kortikosteroider og antiepileptika. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta med mindre de er klinisk stabile i minst 4 uker før studiestart, har ingen tegn på nye eller forstørrede metastaser og er uten steroider.
11. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som ikke løst til baseline eller til NCI-CTCAE v5.0 grad 0 eller 1, eller til nivåer diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av JS004 kan inkluderes (f.eks. hørselstap) etter konsultasjon med den medisinske monitoren.
12. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom, slik som, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus eller multippel sklerose, i løpet av de siste 2 årene.
13. Anamnese med anafylaksi, eksem som ikke kan kontrolleres med aktuelle kortikosteroider, eller astma.
14. Anamnese med primær immunsvikt.
15. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, feber av ukjent opprinnelse > 38,5 °C (pasienter med svulstfeber vil bli bestemt av etterforsker), symptomatisk kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifikasjon ≥ 3, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt
16. Pasienter med kjent historie med aktiv tuberkulose og medikamentindusert interstitiell lungesykdom eller pneumonitt ≥ grad 2.
17. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
18. Personer som er kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV).
19. Personer med tegn på hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, med mindre hepatitten deres anses å ha blitt helbredet. (Merk at personer med tidligere hepatitt B-virus [HBV]-infeksjon, HBc Ab-positiv og HBs Ag-negativ ved screeningbesøk, må ha HBV-virusmengde [VL] mindre enn det lokale normale området for studiestedet før studieregistrering; hepatitt C-virus [ HCV] infeksjon må ha, HCV RAV negativ før studieopptak.
20. Gravide eller ammende kvinner.
21. Pasienter med vitiligo, alopecia og kontrollert endokrin mangel ved hormonsubstitusjonsbehandling, som hypotyreose, kan inkluderes. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddsykdommer, Scherings syndrom, chylose og psoriasis som har blitt kontrollert med lokal administrering, og pasienter med positive serologiske tester som antinukleært antistoff (ANA) og antithyroidantistoff, bør vurderes om målorganene er påvirket og systemiske. behandling nødvendig. Det er opp til etterforskeren å avgjøre om pasienten kan bli registrert eller ikke.
22. Å ha andre faktorer som muligens kan føre til halvveis avslutning av denne studien som bedømt av etterforskere, for eksempel, som kan påvirke rett og fordel, sikkerheten til forsøkspersoner, manglende overholdelse av protokollen, muligheten til å få informert samtykke og annen medisinsk (f.eks. tilstandene eller sykdommen i luftveiene, metabolske, medfødte, endokrine og sentralnervesystemet osv.), familie eller sosiale faktorer.