Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de un mAb humanizado recombinante específico para el atenuador de linfocitos B y T (BTLA) para inyección en sujetos con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Capaz de entender y dispuesto a firmar el Formulario de Consentimiento Informado;
2. 18-70 años (incluidos), hombre o mujer;
3. Sujetos con tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente.
4. En Dose Escalada y Dose Expansion, los pacientes deben haber recibido, o ser inelegibles o intolerantes a todas las terapias estándar o aprobadas disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos, o para quienes no existe una terapia estándar; en Extensión de indicación, pacientes con tumores sólidos avanzados, que deben haber recibido al menos una línea de terapia para enfermedad avanzada o metastásica, pero que no deben haber recibido todas las terapias estándar que se sabe que confieren beneficio clínico;
5. estado funcional ECOG de 0 o 1;
6. Esperanza de vida ≥12 semanas;
7. Al menos una lesión medible según RECISTv1.1 e iRECIST;
8. Disposición a dar su consentimiento para biopsias previas al tratamiento frescas, o se podría requerir una muestra de archivo dentro de los dos años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
9. Función adecuada de órganos y médula según el protocolo específicamente definido;
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 3 meses después de la dosis final de JS004; La prueba de HCG se realizará y dará un resultado negativo dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización para mujeres en edad fértil, y no deben estar amamantando;

Criterio de exclusión:

1. Reacción alérgica conocida a cualquier anticuerpo monoclonal oa los ingredientes y composiciones de JS004.
2. Exposición previa a anticuerpos anti-BTLA o anti-HVEM.
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de JS004, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de JS004 o aún recuperándose de una cirugía previa. Cualquier quimioterapia concurrente dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de JS004, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica para el tratamiento del cáncer. Preparaciones de medicina tradicional china/medicina china patentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de JS004 para tratar tumores aprobados por NMPA. El uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal) es aceptable. Las lesiones aisladas con intención paliativa son aceptables (p. ej., mediante cirugía local o radioterapia) sin influencia en la evaluación de la eficacia.
5. Pacientes que han interrumpido la terapia inmunológica previa debido a reacciones adversas inmunomediadas.
6. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de JS004, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
7. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
8. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la recepción de JS004.
9. Dos o más tumores malignos en los 5 años anteriores a la primera dosis de JS004. Excepto las siguientes condiciones: tumor maligno temprano radicalmente curado (carcinoma in situ o tumor en estadio I), por ejemplo, carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas.
10. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas o que requieren tratamiento continuo para metástasis del SNC, incluidos corticosteroides y agentes antiepilépticos. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar a menos que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, no tengan evidencia de metástasis nuevas o en aumento y no estén tomando esteroides.
11. Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas al valor inicial o al grado 0 o 1 de NCI-CTCAE v5.0, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por JS004 (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el monitor médico.
12. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada, como, entre otros, lupus eritematoso sistémico o esclerosis múltiple, en los últimos 2 años.
13. Historia de anafilaxia, eccema que no se puede controlar con corticosteroides tópicos o asma.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
15. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, fiebre de origen desconocido > 38,5 °C (los sujetos con fiebre tumoral serán determinados por el investigador), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, úlcera péptica activa o gastritis
16. Pacientes con antecedentes conocidos de tuberculosis activa y enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos o neumonitis ≥ Grado 2.
17. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
18. Sujetos que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Sujetos con evidencia de infección por el virus de la hepatitis B o C, a menos que su hepatitis se considere curada. (Tenga en cuenta que los sujetos con infección previa por el virus de la hepatitis B [VHB], HBc Ab positivo y HBs Ag negativo en la visita de selección, deben tener una carga viral [VL] del VHB menor que el rango normal local del sitio del estudio antes de la inscripción en el estudio; virus de la hepatitis C [ VHC] infección debe tener, VHC RAV negativo antes de la inscripción en el estudio.
20. Mujeres embarazadas o lactantes.
21. Se pueden incluir pacientes con vitiligo, alopecia y deficiencia endocrina controlada por terapia de reemplazo hormonal, como hipotiroidismo. Los pacientes con artritis reumatoide y otras enfermedades articulares, síndrome de Schering, quilosis y psoriasis que han sido controlados con administración tópica, y pacientes con pruebas serológicas positivas como anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos antitiroideos, deben evaluarse si los órganos diana están afectados y sistémicos. tratamiento requerido. Depende del investigador determinar si el paciente puede inscribirse o no.
22. Tener otros factores que posiblemente puedan causar la terminación a mitad de camino de este estudio a juicio de los investigadores, por ejemplo, que pueden influir en el derecho y el beneficio, la seguridad de los sujetos, el incumplimiento del protocolo, la capacidad de obtener un consentimiento informado y otros aspectos médicos (p. las afecciones o enfermedades del sistema respiratorio, metabólico, congénito, endocrino y nervioso central, etc.), factores familiares o sociales.