Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka rekombinowanego humanizowanego mAb specyficznego dla atenuatora limfocytów B i T (BTLA) do wstrzykiwań u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania formularza świadomej zgody;
2. 18-70 lat (włącznie), mężczyzna lub kobieta;
3. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym.
4. W przypadku zwiększania dawki i zwiększania dawki pacjenci muszą otrzymać wszystkie dostępne zatwierdzone lub standardowe terapie lub nie kwalifikować się do nich lub ich nie tolerować, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, lub dla których nie istnieje żadna standardowa terapia; w rozszerzeniu wskazań, pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, którzy musieli otrzymać co najmniej jedną linię terapii zaawansowanej lub przerzutowej choroby, ale nie muszą otrzymać wszystkich standardowych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne;
5. stan sprawności ECOG 0 lub 1;
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana chorobowa na RECISTv1.1 i iRECIST;
8. Gotowość do wyrażenia zgody na świeże biopsje przed leczeniem lub może być wymagana próbka archiwalna w ciągu dwóch lat przed pierwszą dawką badanego leku;
9. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku zgodnie z określonym protokołem;
10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki JS004; Test HCG zostanie przeprowadzony z wynikiem negatywnym w ciągu 7 dni przed randomizacją dla kobiet w wieku rozrodczym i nie może karmić piersią;

Kryteria wyłączenia:

1. Znana reakcja alergiczna na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub składniki i kompozycje JS004.
2. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała anty-BTLA lub anty-HVEM.
3. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki JS004, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
4. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki JS004 lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji. Wszelka jednoczesna chemioterapia w okresie 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki JS004, radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna w leczeniu raka. Preparaty tradycyjnej chińskiej/chińskiej medycyny patentowej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką JS004 do leczenia nowotworów zatwierdzone przez NMPA. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza). Izolowane zmiany o charakterze paliatywnym są dopuszczalne (np. miejscową operacją lub radioterapią) bez wpływu na ocenę skuteczności.
5. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejszą terapię immunologiczną z powodu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.
6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki JS004, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów, których nie należy przekraczać w dawce 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
7. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego.
8. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od otrzymania JS004.
9. Dwa lub więcej nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki JS004. Z wyjątkiem następujących stanów: radykalnie wyleczony wczesny nowotwór złośliwy (rak in situ lub guz w stadium I), na przykład odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
10. Objawowe lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub wymagające stałego leczenia przerzutów do OUN, w tym kortykosteroidów i leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, chyba że stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty i nie przyjmują sterydów.
11. Nierozwiązane toksyczności po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do poziomu wyjściowego lub do stopnia 0 lub 1 według NCI-CTCAE v5.0, lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia. Osoby z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia przez JS004, mogą zostać uwzględnione (np. utrata słuchu) po konsultacji z monitorem medycznym.
12. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna, taka jak między innymi toczeń rumieniowaty układowy lub stwardnienie rozsiane, występująca w ciągu ostatnich 2 lat.
13. Historia anafilaksji, egzemy, której nie można kontrolować za pomocą miejscowych kortykosteroidów lub astmy.
14. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
15. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, gorączka nieznanego pochodzenia > 38,5°C (pacjenci z gorączką nowotworową zostaną określone przez badacza), objawowa zastoinowa niewydolność serca zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka
16. Pacjenci z rozpoznaną czynną gruźlicą w wywiadzie i polekową chorobą śródmiąższową płuc lub zapaleniem płuc stopnia ≥ 2.
17. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
18. Osoby, o których wiadomo, że są zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
19. Pacjenci z objawami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, chyba że ich zapalenie wątroby zostanie uznane za wyleczone. (Należy pamiętać, że pacjenci z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B [HBV], HBc Ab dodatnim i HBs Ag ujemnym podczas wizyty przesiewowej muszą mieć miano wirusa HBV [VL] niższe niż miejscowy normalny zakres miejsca badania przed włączeniem do badania; wirus zapalenia wątroby typu C [ HCV], HCV RAV ujemny przed włączeniem do badania.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
21. Pacjenci z bielactwem, łysieniem i kontrolowanym niedoborem hormonalnym poprzez hormonalną terapię zastępczą, takimi jak niedoczynność tarczycy, mogą być włączeni. Pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi chorobami stawów, zespołem Scheringa, chylozą i łuszczycą, które udało się opanować po podaniu miejscowym, oraz pacjentów z dodatnim wynikiem testów serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić, czy narządy docelowe są zajęte i wymagane leczenie. Do badacza należy ustalenie, czy pacjent może zostać włączony, czy nie.
22. Posiadanie innych czynników, które mogą potencjalnie spowodować przerwanie tego badania w ocenie badaczy, na przykład, które mogą mieć wpływ na prawo i dobro, bezpieczeństwo uczestników, niezgodność z protokołem, możliwość uzyskania świadomej zgody i inne medyczne (np. stany lub choroby układu oddechowego, metabolicznego, wrodzonego, hormonalnego i ośrodkowego układu nerwowego itp.), czynniki rodzinne lub społeczne.