Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de um mAb humanizado recombinante específico para atenuador de linfócitos B e T (BTLA) para injeção em indivíduos com doenças malignas avançadas

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. 18 a 70 anos (incluídos), masculino ou feminino;
3. Indivíduos com tumor sólido avançado confirmado histológica ou citologicamente.
4. No Escalonamento de Dose e Expansão de Dose, os pacientes devem ter recebido, ou ser inelegíveis ou intolerantes a todas as terapias padrão ou aprovadas disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico, ou para quem não existe nenhuma terapia padrão; na Extensão de Indicação, pacientes com tumores sólidos avançados, que devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia para doença avançada ou metastática, mas não precisam ter recebido todas as terapias padrão conhecidas por conferir benefício clínico;
5. status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
6. Expectativa de vida ≥12 semanas;
7. Pelo menos uma lesão mensurável por RECISTv1.1 e iRECIST;
8. Disposição para fornecer consentimento para novas biópsias pré-tratamento, ou, uma amostra de arquivo pode ser necessária dentro de dois anos antes da primeira dose do medicamento do estudo;
9. Função adequada de órgãos e medulas por protocolo especificamente definido;
10. Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar contracepção eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando essas precauções por 3 meses após a dose final de JS004; Teste de HCG será realizado e resultado negativo dentro de 7 dias antes da randomização para mulheres com potencial para engravidar e não devem estar amamentando;

Critério de exclusão:

1. Reação alérgica conhecida a qualquer anticorpo monoclonal ou aos ingredientes e composições de JS004.
2. Exposição prévia a anticorpos anti-BTLA ou anti-HVEM.
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico dentro de 4 semanas antes da primeira dose de JS004, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
4. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de JS004 ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior. Qualquer quimioterapia concomitante dentro de 4 semanas antes da primeira dose de JS004, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica para tratamento de câncer. Preparações de medicamentos tradicionais chineses/de patentes chinesas dentro de 2 semanas antes da primeira dose de JS004 para o tratamento de tumores aprovados pela NMPA. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável. Lesões isoladas para fins paliativos são aceitáveis ​​(por exemplo, por cirurgia local ou radioterapia) sem influência na avaliação da eficácia.
5. Pacientes que descontinuaram a terapia imunológica anterior devido a reação(ões) adversa(s) imunomediada(s).
6. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 4 semanas antes da primeira dose de JS004, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos não superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
7. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio.
8. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias após o recebimento do JS004.
9. Dois ou mais tumores malignos dentro de 5 anos antes da primeira dose de JS004. Exceto as seguintes condições: tumor maligno inicial radicalmente curado (carcinoma in situ ou tumor estágio I), por exemplo, carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas.
10. Metástases sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC) ou que requerem tratamento contínuo para metástases do SNC, incluindo corticosteroides e agentes antiepilépticos. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, a menos que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, não tenham evidência de metástases novas ou crescentes e estejam sem esteróides.
11. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para a linha de base ou para NCI-CTCAE v5.0 Grau 0 ou 1, ou para níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão com exceção de alopecia. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo JS004 podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o monitor médico.
12. Doença autoimune documentada ativa ou anterior, como, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico ou esclerose múltipla, nos últimos 2 anos.
13. História de anafilaxia, eczema que não pode ser controlado com corticosteroides tópicos ou asma.
14. História de imunodeficiência primária.
15. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, febre de origem desconhecida > 38,5 °C (indivíduos com febre tumoral serão determinados pelo investigador), insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite
16. Pacientes com história conhecida de tuberculose ativa e doença pulmonar intersticial induzida por drogas ou pneumonite ≥ Grau 2.
17. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
18. Indivíduos que são conhecidos como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
19. Indivíduos com evidência de infecção pelo vírus da hepatite B ou C, a menos que sua hepatite seja considerada curada. (Observe que indivíduos com infecção prévia pelo vírus da hepatite B [HBV], HBc Ab positivo e HBs Ag negativo na visita de triagem, devem ter carga viral de HBV [VL] menor que a faixa normal local do local do estudo antes da inscrição no estudo; vírus da hepatite C [ HCV] infecção deve ter, VHC RAV negativo antes da inscrição no estudo.
20. Mulheres grávidas ou amamentando.
21. Podem ser incluídos pacientes com vitiligo, alopecia e deficiência endócrina controlada por terapia de reposição hormonal, como hipotireoidismo. Pacientes com artrite reumatóide e outras doenças articulares, síndrome de Schering, quilose e psoríase controladas com administração tópica e pacientes com testes sorológicos positivos, como anticorpo antinuclear (FAN) e anticorpo antitireoidiano, devem ser avaliados se os órgãos-alvo são afetados e sistêmicos tratamento necessário. Cabe ao investigador determinar se o paciente pode ser inscrito ou não.
22. Ter outros fatores que podem possivelmente causar o término intermediário deste estudo, conforme julgado pelos investigadores, por exemplo, que podem influenciar os direitos e benefícios, a segurança dos indivíduos, a inobservância do protocolo, a capacidade de obter consentimento informado e outros médicos (por exemplo, as condições ou doenças do sistema respiratório, metabólico, congênito, endócrino e nervoso central, etc.), fatores familiares ou sociais.