Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique d'un mAb humanisé recombinant spécifique à l'atténuateur des lymphocytes B et T (BTLA) pour injection chez les sujets atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé ;
2. 18-70 ans (inclus), homme ou femme ;
3. Sujets atteints d'une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement.
4. Dans le cadre de l'escalade de dose et de l'expansion de dose, les patients doivent avoir reçu, ou être inéligibles ou intolérants à tous les traitements disponibles approuvés ou standard connus pour conférer un bénéfice clinique, ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard ; dans l'extension d'indication, les patients atteints de tumeurs solides avancées, qui doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement pour une maladie avancée ou métastatique, mais qui ne sont pas tenus d'avoir reçu tous les traitements standard connus pour conférer un bénéfice clinique ;
5. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ;
6. Espérance de vie ≥12 semaines ;
7. Au moins une lésion mesurable selon RECISTv1.1 et iRECIST ;
8. Volonté de donner son consentement pour de nouvelles biopsies avant le traitement, ou un spécimen d'archives pourrait être requis dans les deux ans précédant la première dose du médicament à l'étude ;
9. Fonction adéquate des organes et de la moelle selon le protocole spécifiquement défini ;
10. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace dès le dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 3 mois après la dernière dose de JS004 ; Le test HCG sera effectué et un résultat négatif dans les 7 jours précédant la randomisation pour les femmes en âge de procréer et ne doit pas allaiter ;

Critère d'exclusion:

1. Réaction allergique connue à tout anticorps monoclonal ou aux ingrédients et compositions de JS004.
2. Exposition antérieure à des anticorps anti-BTLA ou anti-HVEM.
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique dans les 4 semaines précédant la première dose de JS004, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant la première dose de JS004 ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure. Toute chimiothérapie concomitante dans les 4 semaines précédant la première dose de JS004, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique pour le traitement du cancer. Préparations de médecine traditionnelle chinoise/brevetée chinoise dans les 2 semaines précédant la première dose de JS004 pour le traitement des tumeurs approuvées par la NMPA. L'utilisation simultanée d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable. Les lésions isolées à visée palliative sont acceptables (par exemple, par chirurgie locale ou radiothérapie) sans influence sur l'évaluation de l'efficacité.
5. Patients qui ont interrompu une thérapie immunitaire antérieure en raison d'effet(s) indésirable(s) à médiation immunitaire.
6. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose de JS004, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
7. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure.
8. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la réception de JS004.
9. Deux tumeurs malignes ou plus dans les 5 ans précédant la première dose de JS004. Sauf les conditions suivantes : tumeur maligne précoce radicalement guérie (carcinome in situ ou tumeur de stade I), par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
10. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques ou non traitées ou nécessitant un traitement continu pour les métastases du SNC, y compris les corticostéroïdes et les agents antiépileptiques. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à moins qu'ils ne soient cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude, ne présentent aucun signe de métastases nouvelles ou en expansion et ne soient pas sous stéroïdes.
11. Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues à la ligne de base ou au NCI-CTCAE v5.0 Grade 0 ou 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion/exclusion à l'exception de l'alopécie. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par JS004 peuvent être inclus (par exemple, une perte auditive) après consultation avec le moniteur médical.
12. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée, telle que, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé ou la sclérose en plaques, au cours des 2 dernières années.
13. Antécédents d'anaphylaxie, d'eczéma qui ne peut être contrôlé avec des corticostéroïdes topiques ou d'asthme.
14. Antécédents d'immunodéficience primaire.
15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, fièvre d'origine inconnue > 38,5 °C (les sujets atteints de fièvre tumorale seront déterminés par l'investigateur), insuffisance cardiaque congestive symptomatique selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, ulcère peptique actif ou gastrite
16. Patients ayant des antécédents connus de tuberculose active et de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ≥ Grade 2.
17. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
18. Sujets connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
19. Sujets présentant des signes d'infection par le virus de l'hépatite B ou C, à moins que leur hépatite ne soit considérée comme guérie. (Notez que les sujets ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B [VHB], Ac HBc positifs et Ag HBs négatifs lors de la visite de dépistage, doivent avoir une charge virale du VHB [CV] inférieure à la plage normale locale du site d'étude avant l'inscription à l'étude ; virus de l'hépatite C [ VHC] infection doit avoir, VHC RAV négatif avant l'inscription à l'étude.
20. Femmes enceintes ou allaitantes.
21. Les patients atteints de vitiligo, d'alopécie et de déficit endocrinien contrôlé par un traitement hormonal substitutif, comme l'hypothyroïdie, peuvent être inclus. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies articulaires, le syndrome de Schering, la chylose et le psoriasis qui ont été contrôlés par administration topique, et les patients dont les tests sérologiques positifs tels que les anticorps antinucléaires (ANA) et les anticorps antithyroïdiens, doivent être évalués pour déterminer si les organes cibles sont affectés et systémiques. traitement requis. Il appartient à l'investigateur de déterminer si le patient peut être inclus ou non.
22. Avoir d'autres facteurs susceptibles de provoquer l'arrêt à mi-chemin de cette étude, à en juger par les enquêteurs, par exemple, qui peuvent influencer le droit et l'avantage, la sécurité des sujets, le non-respect du protocole, la capacité d'obtenir un consentement éclairé et d'autres éléments médicaux (par ex. les affections ou maladies respiratoires, métaboliques, congénitales, endocriniennes, du système nerveux central, etc.), familiales ou sociales.