Studie BPI-1178 u pacientek s pokročilým solidním nádorem a HR+/HER2- rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

3. Subjekty s pokročilými solidními nádory:

   • Fáze 1: Histologicky nebo cytologicky potvrzené, lokálně pokročilé (nevhodné pro kurativní léčbu chirurgickou resekcí nebo radiační terapií), recidivující nebo metastazující solidní nádory, které byly refrakterní na standardní léčbu nebo pro něž neexistuje standardní léčba.
   • Fáze 2a kohorta A: HR+/HER2- lokálně pokročilý, recidivující nebo metastazující karcinom prsu s progresí onemocnění po endokrinní terapii první linie (ne fulvestrant) nebo ji netolerující, histologicky potvrzené primárními a/nebo metastatickými lézemi, které nelze ovlivnit chemoterapie nebo kurativní léčba chirurgické resekce nebo radiační terapie; pokud jsou patologie primárních a metastatických lézí nekonzistentní, diagnóza by měla být založena na patologii metastatických lézí.
   • Fáze 2a kohorta B: HR+/HER2- lokálně pokročilý, recidivující nebo metastazující karcinom prsu bez předchozí systémové léčby u tohoto onemocnění nebo relaps více než 1 rok od dokončení adjuvantní endokrinní terapie, histologicky potvrzený primárními a/nebo metastatickými lézemi nepodléhající chemoterapii nebo kurativní léčbě chirurgické resekce nebo radiační terapii; pokud jsou patologie primárních a metastatických lézí nekonzistentní, diagnóza by měla být založena na patologii metastatických lézí.
4. Alespoň 1 měřitelná léze na základě kritérií RECIST v1.1.
5. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
6. Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG)≤1.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, definovaná následovně:

   1. absolutní počet neutrofilů≥1,5×10^9/l, krevní destičky ≥ 100 x 10 9/l, hemoglobin ≥ 100 g/l;
   2. celkový bilirubin≤1,5×ULN(≤3×ULN pro Gilbertův syndrom), alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤3×ULN;
   3. sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥50 ml/min; protein v moči měřen semikvantitativní metodou<2+; pokud je protein v moči měřen semikvantitativní metodou na začátku ≥2+, protein v moči za 24 hodin <1g;
   4. aktivovaný parciální tromboplastinový čas a mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN;
   5. LVEF > 50 %;
   6. Korigovaný QT interval (QTcF) < 450 ms pro muže a < 470 ms pro ženy v klidu.
8. Ženy by měly během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce BPI-1178 užívat účinné antikoncepční metody a před podáním dávky musí mít negativní těhotenský test, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět. potenciál; muži by měli během studie a 120 dnů po poslední dávce BPI-1178 užívat účinné antikoncepční metody.
9. Všechny subjekty musí mít dostatečnou schopnost mentálního chování, rozumět povaze a významu studie, jakož i rizikům spojeným se studií.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době dostáváte nebo jste dostávali jakékoli inhibitory CDK4/6.
2. Měl jste alergie nebo v anamnéze závažné alergie.
3. Účastnili se jakýchkoli klinických studií během 4 týdnů před podáním dávky BPI-1178.
4. podstoupili poslední dávku protinádorové léčby (chemoterapie, endokrinní terapie, cílená terapie, imunoterapie nebo embolizační terapie atd.) během 4 týdnů před podáním dávky BPI-1178; dostali poslední dávku biologických přípravků (v případě endokrinní terapie do 4 týdnů před podáním BPI-1178), nitrosomočoviny nebo mitomycinu C do 6 týdnů před podáním BPI-1178; (kromě léčby GnRHa u premenopauzálních/perimenopausálních subjektů ve fázi 2a studie).
5. Jakákoli toxicita související s předchozí léčbou před zařazením definovaná CTCAE (v5.0) Stupeň≥2 (kromě vypadávání vlasů).
6. Přítomnost třetí intersticiální tekutiny, kterou nelze kontrolovat drenáží nebo jinými metodami (jako je velké množství pleurální tekutiny a ascites).
7. Vyžaduje dlouhodobou léčbu steroidy.
8. Nenapravitelná hypokalémie a hypomagnezémie při zápisu.
9. Jakékoli z následujících kritérií: jakékoli abnormality srdečního rytmu a vedení s klinickým významem, jako je fibrilace síní, úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně, atrioventrikulární blok 2. stupně, PR interval > 250 ms; jakékoli riziko prodloužení QT intervalu a arytmie, jako je symptomatické srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) stupně II～ IV, vrozený syndrom dlouhého QT, Brugadův syndrom, anamnéza prodloužení QT intervalu (muži > 470 ms, ženy > 480 ms) nebo anamnéza torsade de pointes, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá smrt s neznámou příčinou před 40. rokem věku u příbuzných prvního stupně, jakékoli souběžné léky, které mohou prodloužit QT interval; jakákoli následující onemocnění během 6 měsíců před podáním BPI-1178: nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární příhody, plicní embolie nebo srdeční revaskularizace atd.
10. Máte aktivní infekci, jako je hepatitida B (HBsAg pozitivní a DNA viru hepatitidy B ≥ 1×10^3 kopií/ml), hepatitida C a infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Mít v anamnéze alogenní transplantaci orgánů a alogenní transplantaci krvetvorných buněk.
12. Jakékoli faktory, podle úsudku zkoušejícího, které mohou ovlivnit podávání a absorpci BPI-1178 (například nekontrolovaná zánětlivá gastrointestinální onemocnění, břišní píštěl nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců, rozsáhlá resekce tenkého střeva, sondová výživa nebo parenterální výživa, neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce).
13. Mít kompresi míchy, metastázy mozkových blan nebo mozkové metastázy se zjevnými příznaky. Mohou být zahrnuty následující případy mozkových metastáz bez příznaků: mozkové metastázy bez zjevných příznaků diagnostikovaných při screeningové návštěvě, steroidy a/nebo lokální léčba není vyžadována podle posouzení zkoušejícího; metastázy v mozku bez zjevných příznaků po lokální léčbě (jako je radioterapie) a léčba steroidy a/nebo antiepileptiky byla ukončena alespoň 7 dní před první dávkou BPI-1178.
14. Podle úsudku zkoušejícího mít souběžné onemocnění (jako je závažná hypertenze, diabetes, onemocnění štítné žlázy, závažná infekce, portální hypertenze, cirhóza atd.), které by ohrozilo bezpečnost subjektů nebo ovlivnilo dokončení studie.
15. Měli jste větší chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) nebo jste měli nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před podáním dávky BPI-1178.
16. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem na začátku.
17. Jakékoli faktory, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu a mohou ovlivnit shodu subjektu se studií.
18. Zneužívání drog, závislost na alkoholu, zdravotní a duševní onemocnění a sociální bariéry posuzované zkoušejícím, které mohou narušovat účast subjektů ve studii nebo ovlivnit hodnocení koncových bodů studie. Jakýkoli faktor, o kterém se výzkumník domnívá, že může způsobit, že subjekty nejsou vhodné pro příjem BPI-1178. Subjekty nejsou ochotny nebo schopny splnit požadavky protokolu studie.