Исследование BPI-1178 у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью и раком молочной железы HR+/HER2-

Критерии включения:

1. Дали письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.

3. Субъекты с прогрессирующими солидными опухолями:

   • Фаза 1: гистологически или цитологически подтвержденные, местно-распространенные (не поддающиеся радикальному лечению хирургической резекцией или лучевой терапией), рецидивирующие или метастатические солидные опухоли, которые не поддаются стандартной терапии или не поддаются стандартной терапии.
   • Фаза 2а Когорта А: HR+/HER2- местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический рак молочной железы с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии первой линии (не фулвестрант) или непереносимость ее, гистологически подтвержденный первичными и/или метастатическими поражениями, не поддающийся лечению химиотерапия или радикальное лечение хирургической резекции или лучевой терапии; если патология первичных и метастатических поражений несовместима, диагноз должен основываться на патологии метастатических поражений.
   • Фаза 2a Когорта B: HR+/HER2- местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический рак молочной железы без предшествующей системной терапии при этом заболевании или рецидив спустя более 1 года после завершения адъювантной эндокринной терапии, гистологически подтвержденный первичными и/или метастатическими поражениями , не поддающиеся химиотерапии или радикальному лечению хирургической резекцией или лучевой терапией; если патология первичных и метастатических поражений несовместима, диагноз должен основываться на патологии метастатических поражений.
4. По крайней мере 1 измеримое поражение на основе критериев RECIST v1.1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Рабочий статус (PS) ≤1.

7. Адекватная функция костного мозга и органов определяется следующим образом:

   1. абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л, тромбоциты ≥100×10^9/л, гемоглобин ≥100 г/л;
   2. общий билирубин≤1,5×ВГН(≤3×ВГН при синдроме Жильбера), аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤3×ВГН;
   3. креатинин сыворотки≤1,5×ВГН или клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта ≥50 мл/мин; белок мочи, измеренный полуколичественным методом <2+; если белок мочи, измеренный полуколичественным методом, на исходном уровне ≥2+, белок мочи за 24 часа <1 г;
   4. активированное частичное тромбопластиновое время и международное нормализованное отношение ≤1,5×ВГН;
   5. ФВ ЛЖ≥50%;
   6. Скорректированный интервал QT (QTcF) <450 мс у мужчин и <470 мс у женщин в состоянии покоя.
8. Субъекты женского пола должны использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы BPI-1178 и должны иметь отрицательный тест на беременность перед введением дозы, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия деторождения. потенциал; субъекты мужского пола должны принимать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после последней дозы BPI-1178.
9. Все испытуемые должны иметь достаточную способность мыслительного поведения, понимать характер и значение исследования, а также риски, связанные с исследованием.

Критерий исключения:

1. В настоящее время получает или получал какие-либо ингибиторы CDK4/6.
2. Были аллергии или история тяжелой аллергии.
3. Участвовали в каких-либо клинических испытаниях в течение 4 недель до введения дозы BPI-1178.
4. Получили последнюю дозу противоракового лечения (химиотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, иммунотерапия или эмболизационная терапия и т. д.) в течение 4 недель до введения дозы BPI-1178; получили последнюю дозу биопрепаратов (при эндокринной терапии - в течение 4 недель до введения дозы BPI-1178), нитромочевины или митомицина С в течение 6 недель до введения дозы BPI-1178; (за исключением лечения GnRHa у субъектов в пре/перименопаузе в исследовании фазы 2a).
5. Любая токсичность, связанная с предыдущим лечением до регистрации, определенная CTCAE (v5.0) Степень ≥2 (кроме выпадения волос).
6. Наличие третьей интерстициальной жидкости, которую невозможно контролировать с помощью дренирования или других методов (например, большое количество плевральной жидкости и асцит).
7. Требует длительного лечения стероидами.
8. Наличие некорригируемой гипокалиемии и гипомагниемии при зачислении.
9. Любой из следующих критериев: любые клинически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости, такие как фибрилляция предсердий, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 3-й степени, атриовентрикулярная блокада 2-й степени, интервал PR > 250 мс; любой риск удлинения интервала QT и аритмии, например, симптоматическая сердечная недостаточность II–IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), врожденный синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, удлинение интервала QT в анамнезе (мужчины > 470 мс, женщины > 480 мс) или torsade de pointes в анамнезе, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной смерти по неизвестной причине в возрасте до 40 лет у ближайших родственников, любые сопутствующие препараты, которые могут удлинять интервал QT; любые следующие заболевания в течение 6 месяцев до введения дозы BPI-1178: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, легочная эмболия или реваскуляризация сердца и т. д.
10. Имеют активную инфекцию, такую ​​как гепатит B (HBsAg положительный и ДНК вируса гепатита B ≥1×10^3 копий/мл), гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Иметь в анамнезе аллогенную трансплантацию органов и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
12. Любые факторы, по мнению исследователя, которые могут повлиять на введение и всасывание BPI-1178 (например, неконтролируемые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, абдоминальный свищ или перфорация желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев, обширная резекция тонкой кишки, кормление через зонд или парентеральное введение). питание, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость).
13. Компрессия спинного мозга, метастазы в мозговые оболочки или метастазы в головной мозг с явными симптомами. Могут быть зарегистрированы следующие случаи бессимптомных метастазов в головной мозг: метастазы в головной мозг без явных симптомов, диагностированные во время скринингового визита, стероиды и/или местное лечение не требуются по оценке исследователя; метастазы в головной мозг без явных симптомов после местного лечения (например, лучевой терапии) и прекращения стероидной и/или противоэпилептической терапии не менее чем за 7 дней до первого введения дозы BPI-1178.
14. По мнению исследователя, иметь сопутствующее заболевание (например, тяжелую гипертензию, диабет, заболевание щитовидной железы, тяжелую инфекцию, портальную гипертензию, цирроз печени и т. д.), которое может поставить под угрозу безопасность субъектов или повлиять на завершение исследования.
15. У вас были серьезные хирургические вмешательства (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) или незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель до введения дозы BPI-1178.
16. Беременные или кормящие женщины, а также женщины детородного возраста с положительным исходным тестом на беременность.
17. Любые факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта и могут повлиять на согласие субъекта с исследованием.
18. Злоупотребление наркотиками, алкогольная зависимость, медицинские и психические заболевания и социальные барьеры, определенные исследователем, которые могут помешать участию субъектов в исследовании или повлиять на оценку конечных точек исследования. Любой фактор, который, по мнению исследователя, может сделать субъектов непригодными для получения BPI-1178. Субъекты не желают или не могут соблюдать требования протокола исследования.