Um estudo de BPI-1178 em pacientes com tumor sólido avançado e câncer de mama HR+/HER2-

Critério de inclusão:

1. Ter dado consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Homem ou mulher, com idade ≥18 anos.

3. Indivíduos com tumores sólidos avançados:

   • Fase 1: confirmados histologicamente ou citologicamente, localmente avançados (não passíveis de tratamento curativo de ressecção cirúrgica ou radioterapia), tumores sólidos recorrentes ou metastáticos que eram refratários à terapia padrão ou para os quais não havia terapia padrão.
   • Fase 2a Coorte A: HR+/HER2- câncer de mama localmente avançado, recorrente ou metastático com progressão da doença após terapia endócrina de primeira linha (não fulvestrant) ou intolerante a ela, confirmado histologicamente pelas lesões primárias e/ou metastáticas, não passíveis de tratamento quimioterapia ou tratamento curativo de ressecção cirúrgica ou radioterapia; se a patologia das lesões primárias e metastáticas for inconsistente, o diagnóstico deve ser baseado na patologia das lesões metastáticas.
   • Fase 2a Coorte B: HR+/HER2- câncer de mama localmente avançado, recorrente ou metastático sem terapia sistêmica prévia neste cenário de doença ou recidiva mais de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante, histologicamente confirmado pelas lesões primárias e/ou metastáticas , não passível de quimioterapia ou tratamento curativo de ressecção cirúrgica ou radioterapia; se a patologia das lesões primárias e metastáticas for inconsistente, o diagnóstico deve ser baseado na patologia das lesões metastáticas.
4. Pelo menos 1 lesão mensurável com base nos critérios RECIST v1.1.
5. Expectativa de vida≥ 12 semanas.
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

7. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, definida da seguinte forma:

   1. contagem absoluta de neutrófilos≥1,5×10^9/L, plaquetas≥100×10^9/L, hemoglobina≥100 g/L;
   2. bilirrubina total≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para síndrome de Gilbert), alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase≤3×ULN;
   3. creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou uma depuração de creatinina calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault≥50 mL/min; proteína urinária medida pelo método semi-quantitativo <2+; se proteína urinária medida por método semiquantitativo na linha de base ≥2+, proteína urinária de 24 horas <1g;
   4. tempo de tromboplastina parcial ativada e razão normalizada internacional≤1,5×LSN;
   5. FEVE≥50%;
   6. Intervalo QT corrigido (QTcF) <450ms para homens e <470ms para mulheres em repouso.
8. Indivíduos do sexo feminino devem tomar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 60 dias após a última dose de BPI-1178, e devem ter um teste de gravidez negativo antes da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não engravidar potencial; indivíduos do sexo masculino devem tomar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 120 dias após a última dose de BPI-1178.
9. Todos os sujeitos devem ter capacidade de comportamento mental suficiente, entender a natureza e o significado do estudo, bem como os riscos associados ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Atualmente recebendo ou recebeu quaisquer inibidores de CDK4/6.
2. Teve alergias ou histórico de alergias graves.
3. Ter participado de qualquer ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à dosagem de BPI-1178.
4. Ter recebido a última dose de tratamento anticâncer (quimioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, imunoterapia ou terapia de embolização, etc.) dentro de 4 semanas antes da dosagem de BPI-1178; receberam última dose de produtos biológicos (se terapia endócrina, dentro de 4 semanas antes da dosagem de BPI-1178), nitrosourea ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da dosagem de BPI-1178; (exceto tratamento com GnRHa para indivíduos na pré/perimenopausa no estudo de fase 2a).
5. Qualquer toxicidade relacionada ao tratamento anterior antes da inscrição definida pela CTCAE (v5.0) Grau≥2 (exceto queda de cabelo).
6. Presença de terceiro líquido intersticial que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos (como grandes quantidades de líquido pleural e ascite).
7. Requer tratamento a longo prazo com esteroides.
8. Tendo hipocalemia incorrigível e hipomagnesemia no momento da inscrição.
9. Qualquer um dos seguintes critérios: qualquer ritmo cardíaco e anormalidades de condução com significado clínico, como fibrilação atrial, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de 3º grau, bloqueio atrioventricular de 2º grau, intervalo PR>250ms; qualquer risco de prolongamento do intervalo QT e arritmia, como insuficiência cardíaca sintomática-New York Heart Association (NYHA) graus II～ IV, síndrome do QT longo congênito, síndrome de Brugada, história de prolongamento do intervalo QT (homem>470ms, mulher>480ms) ou história de torsade de pointes, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita de causa desconhecida antes dos 40 anos em parentes de primeiro grau, qualquer medicação concomitante que possa prolongar o intervalo QT; quaisquer doenças a seguir dentro de 6 meses antes da dosagem de BPI-1178: angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença cardíaca coronária, eventos cerebrovasculares, embolia pulmonar ou revascularização cardíaca, etc.
10. Ter infecção ativa, como hepatite B (HBsAg positivo e DNA do vírus da hepatite B≥1×10^3 cópias/ml), hepatite C e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Ter histórico de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
12. Quaisquer fatores, a critério do investigador, que possam afetar a administração e absorção do BPI-1178 (por exemplo, doenças gastrointestinais inflamatórias descontroladas, fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal em 6 meses, ressecção extensa do intestino delgado, com alimentação por sonda ou parenteral nutrição, incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal).
13. Tem compressão da medula espinhal, metástases das meninges ou metástases cerebrais com sintomas óbvios. Os seguintes casos de metástases cerebrais sem sintomas podem ser inscritos: metástases cerebrais sem sintomas óbvios diagnosticados na visita de triagem, esteróides e/ou tratamento local não necessários julgados pelo investigador; metástases cerebrais sem sintomas óbvios após tratamento local (como radioterapia) e esteróides e/ou terapia antiepiléptica interrompida por pelo menos 7 dias antes da primeira dosagem de BPI-1178.
14. No julgamento do investigador, ter uma doença concomitante (como hipertensão grave, diabetes, doença da tireoide, infecção grave, hipertensão portal, cirrose, etc.) que colocaria em risco a segurança dos participantes ou afetaria a conclusão do estudo.
15. Tiveram cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas dentro de 4 semanas antes da dosagem de BPI-1178.
16. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres férteis com teste de gravidez positivo no início do estudo.
17. Quaisquer fatores que possam colocar em risco a segurança do sujeito e possam afetar a adesão do sujeito ao estudo.
18. Abuso de drogas, dependência alcoólica, doença médica e mental e barreiras sociais julgadas pelo investigador, que podem interferir na participação dos sujeitos no estudo ou afetar a avaliação dos desfechos do estudo. Qualquer fator que o investigador acredite pode tornar os sujeitos não adequados para receber o BPI-1178. Os sujeitos não querem ou não conseguem cumprir os requisitos do protocolo do estudo.