Une étude du BPI-1178 chez des patientes atteintes d'une tumeur solide avancée et d'un cancer du sein HR+/HER2-

Critère d'intégration:

1. Avoir donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans.

3. Sujets atteints de tumeurs solides avancées :

   • Phase 1 : Tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement, localement avancées (ne se prêtant pas à un traitement curatif de résection chirurgicale ou de radiothérapie), récurrentes ou métastatiques, réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles aucun traitement standard de soins.
   • Phase 2a Cohorte A : cancer du sein HR+/HER2- localement avancé, récidivant ou métastatique avec progression de la maladie après hormonothérapie de première intention (hors fulvestrant) ou intolérant à celle-ci, confirmé histologiquement par les lésions primitives et/ou métastatiques, non justiciable de chimiothérapie ou traitement curatif de résection chirurgicale ou de radiothérapie ; si la pathologie des lésions primaires et métastatiques est incohérente, le diagnostic doit être basé sur la pathologie des lésions métastatiques.
   • Phase 2a Cohorte B : cancer du sein HR+/HER2- localement avancé, récurrent ou métastatique sans traitement systémique antérieur dans ce contexte pathologique ou rechute plus d'un an après la fin de l'hormonothérapie adjuvante, confirmée histologiquement par les lésions primaires et/ou métastatiques , ne se prêtent pas à une chimiothérapie ou à un traitement curatif de résection chirurgicale ou de radiothérapie ; si la pathologie des lésions primaires et métastatiques est incohérente, le diagnostic doit être basé sur la pathologie des lésions métastatiques.
4. Au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
5. Espérance de vie≥ 12 semaines.
6. Statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤1.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, définie comme suit :

   1. nombre absolu de neutrophiles≥1,5×10^9/L, plaquettes≥100×10^9/L, hémoglobine≥100 g/L ;
   2. bilirubine totale≤1.5×ULN(≤3×ULN pour le syndrome de Gilbert), alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 3 × LSN ;
   3. créatinine sérique≤1.5×ULN ou une clairance de la créatinine calculée par la formule Cockcroft-Gault≥50 mL/min ; protéine urinaire mesurée par méthode semi-quantitative<2+ ; si protéines urinaires mesurées par méthode semi-quantitative au départ ≥2+, protéines urinaires 24h <1g ;
   4. temps de thromboplastine partielle activée et rapport normalisé international ≤ 1,5 × LSN ;
   5. FEVG≥50 % ;
   6. Intervalle QT corrigé (QTcF)<450ms pour les hommes et <470ms pour les femmes au repos.
8. Les sujets féminins doivent prendre des méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose de BPI-1178, et doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'administration s'ils sont en âge de procréer, ou doivent avoir des preuves de non-procréation potentiel; les sujets masculins doivent prendre des méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose de BPI-1178.
9. Tous les sujets doivent avoir une capacité de comportement mental suffisante, comprendre la nature et l'importance de l'étude, ainsi que les risques associés à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Recevez actuellement ou avez reçu des inhibiteurs de CDK4/6.
2. Avoir eu des allergies ou des antécédents d'allergies graves.
3. Avoir participé à des essais cliniques dans les 4 semaines précédant l'administration du BPI-1178.
4. Avoir reçu la dernière dose de traitement anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie ou embolisation, etc.) dans les 4 semaines précédant l'administration du BPI-1178 ; avoir reçu la dernière dose de produits biologiques (si hormonothérapie, dans les 4 semaines précédant le dosage du BPI-1178), de nitrosourée ou de mitomycine C dans les 6 semaines précédant le dosage du BPI-1178 ; (sauf traitement GnRHa pour les sujets pré/péri-ménopausés dans l'étude de phase 2a).
5. Toute toxicité liée à un traitement antérieur avant l'inscription défini par le CTCAE (v5.0) Grade≥2 (sauf perte de cheveux).
6. Présence d'un troisième liquide interstitiel qui ne peut pas être contrôlé par le drainage ou d'autres méthodes (telles que de grandes quantités de liquide pleural et d'ascite).
7. Nécessitant un traitement à long terme de stéroïdes.
8. Avoir une hypokaliémie et une hypomagnésémie non corrigibles à l'inscription.
9. L'un des critères suivants : toute anomalie du rythme cardiaque et de la conduction ayant une signification clinique, telle qu'une fibrillation auriculaire, un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré, un bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré, un intervalle PR> 250 ms ; tout risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie, tel qu'une insuffisance cardiaque symptomatique de grade II à IV de la New York Heart Association (NYHA), le syndrome congénital du QT long, le syndrome de Brugada, des antécédents d'allongement de l'intervalle QT (homme> 470 ms, femme> 480 ms) ou antécédents de torsade de pointes, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite de cause inconnue avant 40 ans chez les parents au premier degré, toute médication concomitante pouvant allonger l'intervalle QT ; toutes les maladies suivantes dans les 6 mois précédant l'administration du BPI-1178 : angine de poitrine instable, infarctus du myocarde, maladie coronarienne, événements cérébrovasculaires, embolie pulmonaire ou revascularisation cardiaque, etc.
10. Avoir une infection active, telle que l'hépatite B (HBsAg positif et ADN du virus de l'hépatite B ≥ 1 × 10 ^ 3 copie / ml), l'hépatite C et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Avoir des antécédents de greffe d'organe allogénique et de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
12. Tout facteur, de l'avis de l'investigateur, susceptible d'affecter l'administration et l'absorption du BPI-1178 (par exemple, maladies gastro-intestinales inflammatoires non contrôlées, fistule abdominale ou perforation gastro-intestinale dans les 6 mois, résection étendue de l'intestin grêle, avec alimentation par sonde ou voie parentérale nutrition, incapacité à avaler, diarrhée chronique et occlusion intestinale).
13. Avoir une compression de la moelle épinière, des métastases des méninges ou des métastases cérébrales avec des symptômes évidents. Les cas suivants de métastases cérébrales sans symptômes peuvent être inclus : métastases cérébrales sans symptômes évidents diagnostiqués lors de la visite de dépistage, stéroïdes et/ou traitement local non requis jugés par l'investigateur ; métastases cérébrales sans symptômes évidents après un traitement local (tel que la radiothérapie), et les stéroïdes et/ou la thérapie antiépileptique ont cessé pendant au moins 7 jours avant la première dose de BPI-1178.
14. Au jugement de l'investigateur, avoir une maladie concomitante (telle qu'hypertension sévère, diabète, maladie thyroïdienne, infection sévère, hypertension portale, cirrhose, etc.) qui mettrait en danger la sécurité des sujets ou affecterait l'achèvement de l'étude.
15. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) ou des plaies, ulcères ou fractures non cicatrisés dans les 4 semaines précédant l'administration du BPI-1178.
16. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes fertiles avec un test de grossesse positif au départ.
17. Tout facteur susceptible de mettre en danger la sécurité du sujet et d'affecter sa conformité à l'étude.
18. Abus de drogues, dépendance à l'alcool, maladie médicale et mentale et barrières sociales jugées par l'investigateur, qui peuvent interférer avec la participation des sujets à l'étude ou affecter l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude. Tout facteur qui, selon l'investigateur, peut rendre les sujets inaptes à recevoir le BPI-1178. Les sujets ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux exigences du protocole d'étude.