Un estudio de BPI-1178 en pacientes con tumor sólido avanzado y cáncer de mama HR+/HER2-

Criterios de inclusión:

1. Haber dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer, edad ≥18 años.

3. Sujetos con tumores sólidos avanzados:

   • Fase 1: Tumores sólidos metastásicos, recurrentes o confirmados histológica o citológicamente, localmente avanzados (no susceptibles de tratamiento curativo de resección quirúrgica o radioterapia), refractarios a la terapia estándar o para los cuales no hay terapia estándar de atención.
   • Fase 2a Cohorte A: cáncer de mama HR+/HER2- localmente avanzado, recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina de primera línea (no fulvestrant) o intolerancia a la misma, confirmado histológicamente por las lesiones primarias y/o metastásicas, no susceptible de quimioterapia o tratamiento curativo de resección quirúrgica o radioterapia; si la patología de las lesiones primarias y metastásicas es inconsistente, el diagnóstico debe basarse en la patología de las lesiones metastásicas.
   • Cohorte B de fase 2a: cáncer de mama HR+/HER2- localmente avanzado, recurrente o metastásico sin tratamiento sistémico previo en este contexto de enfermedad o recaída más de 1 año después de completar el tratamiento endocrino adyuvante, confirmado histológicamente por las lesiones primarias y/o metastásicas , no susceptible de quimioterapia o tratamiento curativo de resección quirúrgica o radioterapia; si la patología de las lesiones primarias y metastásicas es inconsistente, el diagnóstico debe basarse en la patología de las lesiones metastásicas.
4. Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
5. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)≤1.

7. Función adecuada de la médula ósea y los órganos, definida como sigue:

   1. recuento absoluto de neutrófilos≥1,5×10^9/L, plaquetas≥100×10^9/L, hemoglobina≥100 g/L;
   2. bilirrubina total≤1.5×LSN(≤3×LSN para el síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa≤3×ULN;
   3. creatinina sérica≤1,5×LSN o un aclaramiento de creatinina calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault≥50 ml/min; proteína urinaria medida por método semicuantitativo<2+; si la proteína urinaria medida por el método semicuantitativo al inicio del estudio ≥2+, proteína urinaria de 24 h <1 g;
   4. tiempo de tromboplastina parcial activada y razón normalizada internacional≤1,5×LSN;
   5. FEVI≥50%;
   6. Intervalo QT corregido (QTcF) <450ms para hombres y <470ms para mujeres en reposo.
8. Las mujeres deben tomar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis de BPI-1178, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la dosificación si están en edad fértil, o deben tener evidencia de no tener hijos. potencial; los sujetos masculinos deben tomar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante 120 días después de la última dosis de BPI-1178.
9. Todos los sujetos deben tener suficiente capacidad de comportamiento mental, comprender la naturaleza y el significado del estudio, así como los riesgos asociados con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Actualmente recibe o ha recibido algún inhibidor de CDK4/6.
2. Ha tenido alergias o antecedentes de alergias graves.
3. Haber participado en cualquier ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación de BPI-1178.
4. Haber recibido la última dosis de tratamiento contra el cáncer (quimioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia o terapia de embolización, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación de BPI-1178; haber recibido la última dosis de productos biológicos (si es terapia endocrina, dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación de BPI-1178), nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la dosificación de BPI-1178; (excepto el tratamiento con GnRHa para sujetos pre/perimenopáusicos en el estudio de fase 2a).
5. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo antes de la inscripción definida por CTCAE (v5.0) Grado≥2 (excepto pérdida de cabello).
6. Presencia de un tercer líquido intersticial que no puede controlarse mediante drenaje u otros métodos (como grandes cantidades de líquido pleural y ascitis).
7. Requerir tratamiento a largo plazo de esteroides.
8. Tener hipopotasemia e hipomagnesemia incorregibles en el momento de la inscripción.
9. Cualquiera de los siguientes criterios: cualquier anomalía del ritmo cardíaco y de la conducción con importancia clínica, como fibrilación auricular, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, intervalo PR > 250 ms; cualquier riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmia, como insuficiencia cardíaca sintomática: grados II～ IV de la New York Heart Association (NYHA), síndrome de QT largo congénito, síndrome de Brugada, antecedentes de prolongación del intervalo QT (hombres>470ms, mujeres>480ms) o antecedentes de torsade de pointes, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita de causa desconocida antes de los 40 años en los familiares de primer grado, cualquier medicación concomitante que pueda prolongar el intervalo QT; cualquiera de las siguientes enfermedades dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación de BPI-1178: angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad coronaria, eventos cerebrovasculares, embolia pulmonar o revascularización cardíaca, etc.
10. Tiene una infección activa, como hepatitis B (HBsAg positivo y ADN del virus de la hepatitis B ≥ 1 × 10 ^ 3 copias / ml), hepatitis C e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Tener antecedentes de trasplante alogénico de órganos y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
12. Cualquier factor, a juicio del investigador, que pueda afectar la administración y absorción de BPI-1178 (por ejemplo, enfermedades gastrointestinales inflamatorias no controladas, fístula abdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses, resección extensa del intestino delgado, con alimentación por sonda o administración parenteral). nutrición, incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal).
13. Tiene compresión de la médula espinal, metástasis de las meninges o metástasis cerebrales con síntomas evidentes. Se pueden inscribir los siguientes casos de metástasis cerebrales sin síntomas: metástasis cerebrales sin síntomas evidentes diagnosticadas en la visita de selección, no se requieren esteroides y/o tratamiento local a juicio del investigador; metástasis cerebrales sin síntomas evidentes después del tratamiento local (como la radioterapia), y la terapia con esteroides y/o antiepilépticos se ha interrumpido durante al menos 7 días antes de la primera dosis de BPI-1178.
14. A juicio del investigador, tener una enfermedad concomitante (como hipertensión severa, diabetes, enfermedad tiroidea, infección severa, hipertensión portal, cirrosis, etc.) que pondría en peligro la seguridad de los sujetos o afectaría la finalización del estudio.
15. Haber tenido una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación de BPI-1178.
16. Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres fértiles con prueba de embarazo positiva al inicio del estudio.
17. Cualquier factor que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y pueda afectar el cumplimiento del estudio por parte del sujeto.
18. Abuso de drogas, adicción al alcohol, enfermedades médicas y mentales y barreras sociales juzgadas por el investigador, que pueden interferir en la participación de los sujetos en el estudio o afectar la evaluación de los criterios de valoración del estudio. Cualquier factor que el investigador crea que puede hacer que los sujetos no sean aptos para recibir BPI-1178. Los sujetos no quieren o no pueden cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.