Eine Studie zu BPI-1178 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor und HR+/HER2-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
2. Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren.

3. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren:

   • Phase 1: Histologisch oder zytologisch bestätigte, lokal fortgeschrittene (einer kurativen Behandlung durch chirurgische Resektion oder Strahlentherapie nicht zugängliche), rezidivierende oder metastasierte solide Tumore, die gegenüber der Standardtherapie refraktär waren oder für die es keine Standardtherapie gibt.
   • Phase-2a-Kohorte A: HR+/HER2- lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Brustkrebs mit Krankheitsprogression nach endokriner Erstlinientherapie (nicht Fulvestrant) oder Unverträglichkeit, histologisch bestätigt durch die primären und/oder metastatischen Läsionen, nicht zugänglich Chemotherapie oder kurative Behandlung durch chirurgische Resektion oder Strahlentherapie; Wenn die Pathologie der primären und metastatischen Läsionen uneinheitlich ist, sollte die Diagnose auf der Pathologie der metastatischen Läsionen basieren.
   • Phase-2a-Kohorte B: HR+/HER2- lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Brustkrebs ohne vorherige systemische Therapie in diesem Krankheitsbild oder Rückfall mehr als 1 Jahr nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie, histologisch bestätigt durch die primären und/oder metastatischen Läsionen , die einer Chemotherapie oder kurativen Behandlung durch chirurgische Resektion oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind; Wenn die Pathologie der primären und metastatischen Läsionen uneinheitlich ist, sollte die Diagnose auf der Pathologie der metastatischen Läsionen basieren.
4. Mindestens 1 messbare Läsion basierend auf den RECIST v1.1-Kriterien.
5. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) ≤1.

7. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, definiert wie folgt:

   1. absolute Neutrophilenzahl≥1,5×10^9/L, Blutplättchen≥100×10^9/L, Hämoglobin≥100 g/L;
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN für das Gilbert-Syndrom), Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 3 × ULN;
   3. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder eine Kreatinin-Clearance, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥50 ml/min; Protein im Urin, gemessen durch halbquantitative Methode<2+; wenn Protein im Urin, gemessen durch halbquantitative Methode zu Studienbeginn ≥2+, Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g;
   4. aktivierte partielle Thromboplastinzeit und international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN;
   5. LVEF≥50 %;
   6. Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) < 450 ms für Männer und < 470 ms für Frauen im Ruhezustand.
8. Weibliche Probanden sollten während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis von BPI-1178 wirksame Verhütungsmethoden anwenden und müssen vor der Verabreichung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen nachweislich nicht gebärfähig sein Potenzial; Männliche Probanden sollten während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis von BPI-1178 wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
9. Alle Probanden müssen über ausreichende mentale Verhaltensfähigkeiten verfügen, die Art und Bedeutung der Studie sowie die mit der Studie verbundenen Risiken verstehen.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeit CDK4/6-Inhibitoren erhalten oder erhalten haben.
2. Allergien oder schwere Allergien in der Vorgeschichte gehabt haben.
3. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von BPI-1178 an klinischen Studien teilgenommen.
4. Die letzte Dosis einer Krebsbehandlung (Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder Embolisationstherapie usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung von BPI-1178 erhalten haben; die letzte Dosis biologischer Produkte (bei endokriner Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von BPI-1178), Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Verabreichung von BPI-1178 erhalten haben; (außer GnRHa-Behandlung für prä-/perimenopausale Probanden in Phase-2a-Studie).
5. Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung vor der Registrierung, definiert durch CTCAE (v5.0) Grad≥2 (außer Haarausfall).
6. Vorhandensein von dritter interstitieller Flüssigkeit, die nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden kann (z. B. große Mengen Pleuraflüssigkeit und Aszites).
7. Erfordern einer Langzeitbehandlung mit Steroiden.
8. Nicht korrigierbare Hypokaliämie und Hypomagnesiämie bei der Einschreibung.
9. Eines der folgenden Kriterien: Herzrhythmus- und Überleitungsanomalien mit klinischer Bedeutung, wie z. B. Vorhofflimmern, vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block 3. Grades, atrioventrikulärer Block 2. Grades, PR-Intervall > 250 ms; jedes Risiko einer QT-Intervallverlängerung und Arrhythmie, wie symptomatische Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) Grad II～ IV, angeborenes langes QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, Vorgeschichte einer QT-Intervallverlängerung (männlich > 470 ms, weiblich > 480 ms) oder Geschichte von Torsade de Pointes, Familiengeschichte von langem QT-Syndrom oder plötzlicher Tod mit unbekannter Ursache vor dem 40. Lebensjahr bei Verwandten ersten Grades, alle begleitenden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können; alle folgenden Krankheiten innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung von BPI-1178: instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Ereignisse, Lungenembolie oder Herzrevaskularisation usw.
10. Haben Sie eine aktive Infektion, wie z. B. Hepatitis B (HBsAg-positiv und Hepatitis-B-Virus-DNA≥1 × 10 ^ 3 Kopien / ml), Hepatitis C und eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Haben Sie eine Vorgeschichte von allogener Organtransplantation und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
12. Alle Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Verabreichung und Resorption von BPI-1178 beeinflussen können (z. B. unkontrollierte entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten, ausgedehnte Resektion des Dünndarms, mit Sondenernährung oder parenteral Ernährung, Schluckbeschwerden, chronischer Durchfall und Darmverschluss).
13. Rückenmarkskompression, Hirnhautmetastasen oder Hirnmetastasen mit offensichtlichen Symptomen haben. Die folgenden Fälle von Hirnmetastasen ohne Symptome können aufgenommen werden: Hirnmetastasen ohne offensichtliche Symptome, die beim Screening-Besuch diagnostiziert wurden, Steroide und/oder lokale Behandlung nicht erforderlich, beurteilt durch den Prüfarzt; Hirnmetastasen ohne offensichtliche Symptome nach lokaler Behandlung (z. B. Strahlentherapie) und Steroide und/oder antiepileptische Therapie wurden mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von BPI-1178 abgesetzt.
14. Nach Einschätzung des Prüfarztes eine Begleiterkrankung haben (z. B. schwerer Bluthochdruck, Diabetes, Schilddrüsenerkrankung, schwere Infektion, portale Hypertonie, Zirrhose usw.), die die Sicherheit der Probanden gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würde.
15. Hatten größere Operationen (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) oder nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung von BPI-1178.
16. Schwangere oder stillende Frauen oder fruchtbare Frauen mit positivem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn.
17. Alle Faktoren, die die Sicherheit des Probanden gefährden und die Compliance des Probanden mit der Studie beeinträchtigen können.
18. Drogenmissbrauch, Alkoholabhängigkeit, medizinische und psychische Erkrankungen und soziale Barrieren, die vom Prüfarzt beurteilt werden und die die Teilnahme der Probanden an der Studie beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienendpunkte beeinflussen können . Jeder Faktor, von dem der Ermittler glaubt, dass die Probanden nicht geeignet sind, BPI-1178 zu erhalten. Die Probanden sind nicht bereit oder nicht in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.