Een studie van BPI-1178 bij patiënten met gevorderde vaste tumor en HR+/HER2-borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar.

3. Proefpersonen met gevorderde solide tumoren:

   • Fase 1: histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde (niet vatbaar voor curatieve behandeling van chirurgische resectie of radiotherapie), recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren die refractair waren voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardbehandeling bestond.
   • Fase 2a Cohort A: HR+/HER2- lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde borstkanker met ziekteprogressie na eerstelijns endocriene therapie (niet fulvestrant) of intolerantie ervoor, histologisch bevestigd door de primaire en/of gemetastaseerde laesies, niet vatbaar voor chemotherapie of curatieve behandeling van chirurgische resectie of bestralingstherapie; als de pathologie van de primaire en metastatische laesies niet consistent zijn, moet de diagnose worden gebaseerd op de pathologie van de metastatische laesies.
   • Fase 2a Cohort B: HR+/HER2- lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde borstkanker zonder voorafgaande systemische therapie in deze ziektesetting of terugval meer dan 1 jaar na voltooiing van adjuvante endocriene therapie, histologisch bevestigd door de primaire en/of gemetastaseerde laesies , niet vatbaar voor chemotherapie of curatieve behandeling van chirurgische resectie of bestralingstherapie; als de pathologie van de primaire en metastatische laesies niet consistent zijn, moet de diagnose worden gebaseerd op de pathologie van de metastatische laesies.
4. Ten minste 1 meetbare laesie op basis van de RECIST v1.1-criteria.
5. Levensverwachting ≥ 12 weken.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) ≤1.

7. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

   1. absoluut aantal neutrofielen≥1,5×10^9/L, bloedplaatjes≥100×10^9/L, hemoglobine≥100 g/L;
   2. totaal bilirubine≤1,5×ULN(≤3×ULN voor het syndroom van Gilbert), alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase≤3×ULN;
   3. serumcreatinine≤1,5×ULN of een creatinineklaring berekend met de formule van Cockcroft-Gault≥50 ml/min; urinair eiwit gemeten met semi-kwantitatieve methode<2+; als urinair eiwit gemeten met semi-kwantitatieve methode bij baseline ≥2+, 24-uurs eiwit in urine<1g;
   4. geactiveerde partiële tromboplastinetijd en internationaal genormaliseerde ratio≤1,5×ULN;
   5. LVEF≥50%;
   6. Gecorrigeerd QT-interval (QTcF) <450 ms voor mannen en <470 ms voor vrouwen in rust.
8. Vrouwelijke proefpersonen moeten tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis BPI-1178 effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de dosering als ze zwanger kunnen worden, of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden potentieel; mannelijke proefpersonen dienen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis BPI-1178.
9. Alle proefpersonen moeten voldoende mentaal gedragsvermogen hebben, de aard en het belang van het onderzoek begrijpen, evenals de risico's die aan het onderzoek zijn verbonden.

Uitsluitingscriteria:

1. U krijgt of heeft momenteel CDK4/6-remmers gekregen.
2. Allergieën hebben gehad of een voorgeschiedenis van ernstige allergieën hebben gehad.
3. Hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering van BPI-1178.
4. De laatste dosis antikankerbehandeling (chemotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, immunotherapie of embolisatietherapie, enz.) hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering van BPI-1178; de laatste dosis biologische producten hebben gekregen (bij endocriene therapie, binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering van BPI-1178), nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken voorafgaand aan de dosering van BPI-1178; (behalve GnRHa-behandeling voor pre-/peri-menopauzale proefpersonen in fase 2a-onderzoek).
5. Elke toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling vóór inschrijving gedefinieerd door CTCAE (v5.0) Graad ≥2 (behalve haaruitval).
6. Aanwezigheid van derde interstitiële vloeistof die niet kan worden gecontroleerd door drainage of andere methoden (zoals grote hoeveelheden pleuravocht en ascites).
7. Vereist langdurige behandeling met steroïden.
8. Oncorrigeerbare hypokaliëmie en hypomagnesiëmie hebben bij inschrijving.
9. Een van de volgende criteria: hartritme- en geleidingsafwijkingen met klinische betekenis, zoals atriumfibrilleren, volledig linkerbundeltakblok, 3e graads atrioventriculair blok, 2e graads atrioventriculair blok, PR-interval >250 ms; enig risico op verlenging van het QT-interval en aritmie, zoals symptomatisch hartfalen - New York Heart Association (NYHA) graad II～ IV, congenitaal lang QT-syndroom, Brugada-syndroom, voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval (mannelijk >470 ms, vrouw >480 ms) of geschiedenis van torsade de pointes, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotseling overlijden met onbekende oorzaak vóór 40 jaar bij de eerstegraads familieleden, eventuele gelijktijdige medicatie die het QT-interval kan verlengen; een van de volgende ziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan de dosering van BPI-1178: onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire hartziekte, cerebrovasculaire gebeurtenissen, longembolie of cardiale revascularisatie, enz.
10. Een actieve infectie hebben, zoals hepatitis B (HBsAg-positief en hepatitis B-virus DNA≥1×10^3 kopie/ml), hepatitis C- en humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie.
11. Een voorgeschiedenis hebben van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
12. Alle factoren, naar het oordeel van de onderzoeker, die de toediening en absorptie van BPI-1178 kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale aandoeningen, abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden, uitgebreide resectie van de dunne darm, met sondevoeding of parenterale toediening). voeding, onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie).
13. Heeft compressie van het ruggenmerg, metastasen van de hersenvliezen of hersenmetastasen met duidelijke symptomen. De volgende gevallen van hersenmetastasen zonder symptomen kunnen worden geïncludeerd: hersenmetastasen zonder duidelijke symptomen gediagnosticeerd bij screeningsbezoek, steroïden en/of lokale behandeling niet nodig volgens onderzoeker; hersenmetastasen zonder duidelijke symptomen na lokale behandeling (zoals radiotherapie) en steroïden en/of anti-epileptische therapie is gestopt gedurende ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis BPI-1178.
14. Naar het oordeel van de onderzoeker een bijkomende ziekte hebben (zoals ernstige hypertensie, diabetes, schildklierziekte, ernstige infectie, portale hypertensie, cirrose, enz.) die de veiligheid van de proefpersonen in gevaar zou brengen of de voltooiing van het onderzoek zou beïnvloeden.
15. Een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of niet-genezende wonden, zweren of breuken hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering van BPI-1178.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vruchtbare vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij baseline.
17. Alle factoren die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen en die van invloed kunnen zijn op de naleving van het onderzoek door de proefpersoon.
18. Drugsmisbruik, alcoholverslaving, medische en psychische aandoeningen en sociale barrières beoordeeld door de onderzoeker, die de deelname van de proefpersonen aan het onderzoek kunnen belemmeren of de evaluatie van de eindpunten van het onderzoek kunnen beïnvloeden. Elke factor waarvan de onderzoeker denkt dat deze de proefpersonen niet geschikt kan maken om BPI-1178 te ontvangen. Proefpersonen willen of kunnen niet voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol.