Uno studio su BPI-1178 in pazienti con tumore solido avanzato e carcinoma mammario HR+/HER2-

Criterio di inclusione:

1. Avere dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Maschio o femmina, di età ≥18 anni.

3. Soggetti con tumori solidi avanzati:

   • Fase 1: tumori solidi istologicamente o citologicamente confermati, localmente avanzati (non suscettibili di trattamento curativo di resezione chirurgica o radioterapia), ricorrenti o metastatici tumori solidi che erano refrattari alla terapia standard o per i quali nessuna terapia standard di cura.
   • Fase 2a Coorte A: carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato, ricorrente o metastatico con progressione di malattia dopo terapia endocrina di prima linea (non fulvestrant) o intollerante ad essa, confermato istologicamente dalle lesioni primarie e/o metastatiche, non suscettibile di chemioterapia o trattamento curativo di resezione chirurgica o radioterapia; se la patologia delle lesioni primarie e metastatiche non è coerente, la diagnosi dovrebbe basarsi sulla patologia delle lesioni metastatiche.
   • Fase 2a Coorte B: carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato, ricorrente o metastatico senza precedente terapia sistemica in questo contesto di malattia o recidiva da più di 1 anno dal completamento della terapia endocrina adiuvante, confermata istologicamente dalle lesioni primarie e/o metastatiche , non suscettibile di chemioterapia o trattamento curativo di resezione chirurgica o radioterapia; se la patologia delle lesioni primarie e metastatiche non è coerente, la diagnosi dovrebbe basarsi sulla patologia delle lesioni metastatiche.
4. Almeno 1 lesione misurabile basata sui criteri RECIST v1.1.
5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
6. Performance Status (PS)≤1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, definita come segue:

   1. conta assoluta dei neutrofili≥1,5×10^9/L, piastrine≥100×10^9/L, emoglobina≥100 g/L;
   2. bilirubina totale≤1,5×ULN(≤3×ULN per la sindrome di Gilbert), alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi≤3×ULN;
   3. creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o una clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockcroft-Gault≥50 ml/min; proteine ​​urinarie misurate con metodo semiquantitativo <2+; se le proteine ​​urinarie misurate con metodo semiquantitativo al basale ≥2+, proteine ​​urinarie delle 24 ore <1 g;
   4. tempo di tromboplastina parziale attivata e rapporto internazionale normalizzato ≤1,5×ULN;
   5. LVEF≥50%;
   6. Intervallo QT corretto (QTcF) <450 ms per gli uomini e <470 ms per le donne a riposo.
8. I soggetti di sesso femminile devono assumere metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose di BPI-1178 e devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo prima della somministrazione se in età fertile o devono avere prove di non gravidanza potenziale; i soggetti di sesso maschile devono assumere metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di BPI-1178.
9. Tutti i soggetti devono avere sufficienti capacità comportamentali mentali, comprendere la natura e il significato dello studio, nonché i rischi associati allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Attualmente riceve o ha ricevuto qualsiasi inibitore CDK4/6.
2. Hanno avuto allergie o storia di gravi allergie.
3. Hanno partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della somministrazione di BPI-1178.
4. Hanno ricevuto l'ultima dose di trattamento antitumorale (chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia o terapia di embolizzazione, ecc.) entro 4 settimane prima della somministrazione di BPI-1178; hanno ricevuto l'ultima dose di prodotti biologici (se terapia endocrina, entro 4 settimane prima della somministrazione di BPI-1178), nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della somministrazione di BPI-1178; (tranne il trattamento con GnRHa per i soggetti in pre/peri-menopausa nello studio di fase 2a).
5. Qualsiasi tossicità correlata al trattamento precedente prima dell'arruolamento definito da CTCAE (v5.0) Grado≥2 (tranne perdita di capelli).
6. Presenza di terzo fluido interstiziale che non può essere controllato mediante drenaggio o altri metodi (come grandi quantità di liquido pleurico e ascite).
7. Richiede un trattamento a lungo termine di steroidi.
8. Avere ipokaliemia e ipomagnesiemia non correggibili all'arruolamento.
9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri: qualsiasi anomalia del ritmo cardiaco e della conduzione clinicamente significativa, come fibrillazione atriale, blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di 3° grado, blocco atrioventricolare di 2° grado, intervallo PR>250 ms; qualsiasi rischio di prolungamento dell'intervallo QT e aritmia, come insufficienza cardiaca sintomatica di grado II～ IV della New York Heart Association (NYHA), sindrome congenita del QT lungo, sindrome di Brugada, anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT (maschi > 470 ms, femmine > 480 ms) o storia di torsione di punta, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa con causa sconosciuta prima dei 40 anni nei parenti di primo grado, eventuali farmaci concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT; eventuali seguenti malattie entro 6 mesi prima della somministrazione di BPI-1178: angina pectoris instabile, infarto miocardico, malattia coronarica, eventi cerebrovascolari, embolia polmonare o rivascolarizzazione cardiaca, ecc.
10. Avere un'infezione attiva, come l'epatite B (HBsAg positivo e virus dell'epatite B DNA≥1×10^3 copie/ml), l'epatite C e l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Avere una storia di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
12. Eventuali fattori, a giudizio dello sperimentatore, che possono influenzare la somministrazione e l'assorbimento di BPI-1178 (ad esempio, malattie gastrointestinali infiammatorie non controllate, fistola addominale o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi, resezione estesa dell'intestino tenue, con alimentazione per sonda o per via parenterale alimentazione, incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale).
13. Avere compressione del midollo spinale, metastasi delle meningi o metastasi cerebrali con sintomi evidenti. Possono essere arruolati i seguenti casi di metastasi cerebrali senza sintomi: metastasi cerebrali senza sintomi evidenti diagnosticate alla visita di screening, steroidi e/o trattamento locale non richiesto a giudizio dello sperimentatore; metastasi cerebrali senza sintomi evidenti dopo il trattamento locale (come la radioterapia) e la terapia steroidea e/o antiepilettica è stata interrotta per almeno 7 giorni prima della prima somministrazione di BPI-1178.
14. A giudizio dello sperimentatore, avere una malattia concomitante (come ipertensione grave, diabete, malattie della tiroide, infezione grave, ipertensione portale, cirrosi, ecc.) che potrebbe mettere in pericolo la sicurezza dei soggetti o compromettere il completamento dello studio.
15. Hanno subito un intervento chirurgico importante (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture entro 4 settimane prima della somministrazione di BPI-1178.
16. Donne in gravidanza o in allattamento o donne fertili con test di gravidanza positivo al basale.
17. Qualsiasi fattore che possa mettere in pericolo la sicurezza del soggetto e possa influire sulla conformità del soggetto allo studio.
18. Abuso di droghe, dipendenza da alcol, malattie mediche e mentali e barriere sociali giudicate dallo sperimentatore, che possono interferire con la partecipazione dei soggetti allo studio o influenzare la valutazione degli endpoint dello studio. Qualsiasi fattore che l'investigatore ritiene possa rendere i soggetti non idonei a ricevere BPI-1178. - I soggetti non vogliono o non sono in grado di rispettare i requisiti del protocollo di studio.