Účinek sarilumabu na aterosklerotickou chorobu hodnocený pomocí PET/CET u pacientů s RA (SARIPET) (SARIPET)

RA je chronické zánětlivé onemocnění charakterizované chronickou a erozivní artritidou, která postihuje především periferní klouby. RA ovlivňuje aktivity každodenního života a významně snižuje kvalitu života postižených pacientů. Několik studií prokázalo, že pacienti s RA mají vyšší riziko rozvoje KV onemocnění, které je hlavní příčinou předčasné mortality a náhlé smrti u těchto pacientů. V tomto smyslu je zvýšené riziko KV onemocnění pozorované u pacientů s RA výsledkem procesu akcelerované aterosklerózy. Kromě toho rozsáhlá metaanalýza také zjistila zvýšenou prevalenci obezity, dyslipidémie a hypertenze, změn v metabolismu glukózy a inzulínové rezistence, což jsou znaky RS, u pacientů s RA. Takové charakteristiky jsou spojeny se zánětem a endoteliální dysfunkcí, což je časný krok aterosklerózy. Kromě tradičních KV rizikových faktorů přispívá ke zvýšenému KV riziku u RA také chronický zánětlivý stav přítomný u těchto pacientů. Kromě toho je KV riziko u pacientů s RA dále zvýšeno dysregulací jak na genetické, tak sérologické úrovni adipokinů, biomarkerů souvisejících s RS, biomarkerů aktivace endotelu a zánětu, které se zdají být klíčové pro rozvoj aterosklerotického onemocnění.

V souladu s tím je zapotřebí adekvátní identifikace pacientů s rizikem rozvoje KV příhod. V tomto ohledu jsou ultrazvuk karotid a PET/CT neinvazivní techniky používané k posouzení rozsahu a závažnosti aterosklerózy u RA. V tomto smyslu mají molekulární zobrazovací techniky potenciál studovat „in vivo“ metabolické procesy v karotickém ateromu. Ve skutečnosti byl u pacientů s RA zjištěn zvýšený výskyt abnormálních hodnot cIMT a také frekvence karotických plaků, které jsou náhradními markery subklinického aterosklerotického onemocnění. Navíc je dobře známo, že zánět a mineralizace jsou simultánní jevy při tvorbě ateromového plátu. V tomto ohledu bylo u pacientů s RA prokázáno vychytávání 18F-FDG v souvislosti se zánětem karotických tepen. V důsledku toho lze 18F-FDG považovat za zavedenou techniku ​​pro hodnocení zánětu ateromu a pro sledování odpovědi na nové protizánětlivé terapie. Podobně se zdá, že aktivní kalcifikace (která má relevantní roli v časné fázi aterogeneze) měřená vychytáváním 18F-NaF nad zánětem (18F-FDG) u symptomatického a asymptomatického ateromu karotidy. Toto biologické chování otevírá nové pohledy na roli 18F-NaF při studiu kalcifikace a při identifikaci vulnerabilního karotického ateromu.

Ateroskleróza a RA sdílejí mnoho společných zánětlivých drah a mechanismy vedoucí k synoviálnímu zánětu jsou podobné těm, které se nacházejí v aterosklerotickém plátu. Prozánětlivé cytokiny produkované v lokálně postižených kloubech při RA, jako je IL-6, který reguluje jak vrozený, tak adaptivní imunitní systém s klíčovou úlohou v patofyziologii RA, jsou také zásadní pro rozvoj aterosklerózy. Konkrétně IL-6 je pleiotropní cytokin produkovaný řadou typů buněk, včetně T-lymfocytů, makrofágů, monocytů, endoteliálních buněk a fibroblastů. Tento cytokin vede k produkci proteinů akutní fáze v játrech, mimo jiné včetně sérového CRP. Produkce IL-6 a tím i CRP jsou klíčovými mediátory systémového a lokálního zánětu pozorovaného u RA. Dále je důležité zdůraznit, že se ukázalo, že IL-6 významně souvisí s aterosklerózou u pacientů s RA. Na jedné straně hraje tato molekula přímou roli při zprostředkování IR inhibicí přenosu signálu inzulínového receptoru a působením inzulínu. Na druhé straně IL-6 nezávisle predikuje endoteliální dysfunkci a snížení jeho sérových hladin vede ke snížení aktivace endoteliálních buněk u pacientů s RA. Kromě toho bylo prokázáno, že hladiny Lp(a), lipoproteinu s aterogenními a trombogenními vlastnostmi, jsou vyšší u jedinců se zvýšenými koncentracemi IL-6 v séru. Jak funkce IL-6, tak jeho cirkulující hladiny jsou částečně řízeny jeho receptorem (IL-6R). Několik studií prokázalo příznivý účinek léčby anti-IL-6R na metabolismus lipidů, kromě snížení aktivity zánětlivého onemocnění. Kromě toho byla u pacientů s RA po léčbě anti-IL-6R popsána modulace metabolismu lipidů, zprostředkovaná redukcí Lp(a) a zlepšením antioxidační role HDL-cholesterolu. V tomto smyslu Sarilumab (první plně lidská anti-IL-6Rα monoklonální protilátka) váže membránově vázaný a rozpustný lidský IL-6R s vysokou afinitou, čímž blokuje signalizaci IL-6, aniž by se prokázala přítomnost buněk závislých na komplementu nebo protilátkách. - zprostředkovaná cytotoxicita. V preklinických studiích bylo prokázáno, že sarilumab inhibuje signalizaci IL-6 v závislosti na dávce. Ve studiích fáze II byl SC Sarilumab přiměřeně dobře tolerován a vedl ke snížení hladin reaktantů v akutní fázi, zejména CRP u pacientů s RA. Navíc u pacientů s RA léčených sarilumabem v kombinaci s methotrexátem obě léčiva poskytovala trvalou klinickou účinnost, byla prokázána významná zlepšení symptomatických, funkčních a radiografických výsledků. V tomto ohledu, i když je možné si myslet, že blokáda IL-6R může vést k příznivému účinku na aterosklerózu a MetS u pacientů s RA, tento potenciální účinek nebyl dosud rozsáhle hodnocen. S ohledem na to je málo známo o příznivém účinku, který může blokáda IL-6R způsobit při tvorbě ateromového plátu, stejně jako o čistém vaskulárním účinku změn lipidů a lipoproteinů u pacientů s RA, což z něj činí silný cíl velkého zájmu. .

Vezmeme-li v úvahu všechny tyto úvahy, cílem této studie je pomocí PET/CT zhodnotit účinek sarilumabu v karotickém ateromovém plátu (účinek na zánětlivou složku i na mineralizaci) u pacientů s diagnostikovanou RA po dobu 6 měsíců od sarilumabu léčba.