Efeito do sarilumabe na doença aterosclerótica avaliada por PET/CET em pacientes com AR (SARIPET) (SARIPET)

A AR é uma doença inflamatória crônica caracterizada por artrite crônica e erosiva que envolve principalmente as articulações periféricas. A AR afeta as atividades da vida diária, diminuindo significativamente a qualidade de vida dos pacientes afetados. Vários estudos demonstraram que pacientes com AR têm maior risco de desenvolver doença CV, que é a principal causa de mortalidade prematura e morte súbita nesses pacientes. Nesse sentido, o risco aumentado de doença CV observado em pacientes com AR é resultado de um processo de aterosclerose acelerada. Além disso, uma grande metanálise também encontrou prevalência aumentada de obesidade, dislipidemia e hipertensão, alterações no metabolismo da glicose e resistência à insulina, características da SM, em pacientes com AR. Tais características estão associadas à inflamação e à disfunção endotelial, uma etapa inicial da aterosclerose. Além dos tradicionais fatores de risco CV, o estado inflamatório crônico presente nesses pacientes também contribui para o aumento do risco CV na AR. Além disso, o risco CV em pacientes com AR é ainda maior por uma desregulação tanto no nível genético quanto sorológico de adipocinas, biomarcadores relacionados à EM, biomarcadores de ativação endotelial e inflamação, que parecem ser cruciais no desenvolvimento da doença aterosclerótica.

Assim, é necessária uma identificação adequada dos pacientes com risco de desenvolver eventos CV. Nesse sentido, a ultrassonografia carotídea e a PET/TC são técnicas não invasivas utilizadas para avaliar a extensão e a gravidade da aterosclerose na AR. Nesse sentido, as técnicas de imagem molecular têm o potencial de estudar 'in vivo' os processos metabólicos no ateroma carotídeo. De fato, a incidência de valores anormais de cIMT, bem como a frequência de placas carotídeas, que são marcadores substitutos de doença aterosclerótica subclínica, foi encontrada aumentada em pacientes com AR. Além disso, sabe-se que inflamação e mineralização são fenômenos simultâneos na formação da placa de ateroma. Nesse sentido, a captação de 18F-FDG em relação à inflamação das artérias carótidas tem sido demonstrada em pacientes com AR. Consequentemente, o 18F-FDG pode ser considerado uma técnica estabelecida para avaliar a inflamação do ateroma e monitorar a resposta a novas terapias anti-inflamatórias. Da mesma forma, a calcificação ativa (que tem papel relevante na fase inicial da aterogênese) medida pela captação de 18F-NaF parece ser predominante sobre a inflamação (18F-FDG) no ateroma carotídeo sintomático e assintomático. Esse comportamento biológico abre novas perspectivas sobre o papel do 18F-NaF no estudo da calcificação e na identificação do ateroma carotídeo vulnerável.

A aterosclerose e a AR compartilham muitas vias inflamatórias comuns, e os mecanismos que levam à inflamação sinovial são semelhantes aos encontrados na placa aterosclerótica. De fato, as citocinas pró-inflamatórias produzidas nas articulações afetadas localmente na AR, como a IL-6, que regula o sistema imunológico inato e adaptativo com um papel fundamental na fisiopatologia da AR, também são fundamentais para o desenvolvimento da aterosclerose. Especificamente, a IL-6 é uma citocina pleiotrópica produzida por uma variedade de tipos de células, incluindo linfócitos T, macrófagos, monócitos, células endoteliais e fibroblastos. Essa citocina leva à produção de proteínas de fase aguda no fígado, incluindo a PCR sérica, entre outras. A produção de IL-6 e, portanto, a PCR são os principais mediadores da inflamação sistêmica e local observada na AR. Além disso, é importante destacar que a IL-6 demonstrou estar significativamente associada à aterosclerose em pacientes com AR. Por um lado, esta molécula desempenha um papel direto na mediação da RI ao inibir a transdução do sinal do receptor de insulina e a ação da insulina. Por outro lado, a IL-6 é um preditor independente de disfunção endotelial e uma redução em seus níveis séricos leva à diminuição da ativação das células endoteliais em pacientes com AR. Além disso, foi demonstrado que os níveis de Lp(a), uma lipoproteína com propriedades aterogênicas e trombogênicas, são maiores em indivíduos com concentrações séricas elevadas de IL-6. Tanto as funções da IL-6 quanto seus níveis circulantes são parcialmente controlados por seu receptor (IL-6R). Vários estudos demonstraram um efeito favorável no metabolismo lipídico com o tratamento anti-IL-6R, além de reduzir a atividade da doença inflamatória. Além disso, uma modulação do metabolismo lipídico, mediada pela redução de Lp(a) e melhora do papel antioxidante do HDL-colesterol, foi relatada em pacientes com AR após tratamento anti-IL-6R. Nesse sentido, Sarilumabe (o primeiro anticorpo monoclonal anti-IL-6Rα totalmente humano) liga-se a IL-6R humano solúvel e ligado à membrana com alta afinidade, bloqueando assim a sinalização de IL-6, sem evidência de células dependentes de complemento ou dependentes de anticorpos. citotoxicidade mediada por Em estudos pré-clínicos, Sarilumabe demonstrou inibir a sinalização da IL-6 de maneira dependente da dose. Em estudos de fase II, Sarilumabe SC foi razoavelmente bem tolerado e levou a uma diminuição nos níveis de reagentes de fase aguda, principalmente na PCR em pacientes com AR. Além disso, em pacientes com AR tratados com Sarilumabe em combinação com metotrexato, ambos os medicamentos forneceram eficácia clínica sustentada, melhorias significativas nos resultados sintomáticos, funcionais e radiográficos são mostradas. A esse respeito, embora seja plausível pensar que o bloqueio do IL-6R possa levar a um efeito benéfico na aterosclerose e na SM em pacientes com AR, esse potencial efeito ainda não foi extensivamente avaliado. Com relação a isso, pouco se sabe sobre o efeito benéfico que o bloqueio de IL-6R pode causar na formação da placa de ateroma, bem como o efeito vascular líquido das alterações de lipídios e lipoproteínas em pacientes com AR, o que o torna um alvo potente de grande interesse .

Levando em consideração todas essas considerações, o objetivo deste estudo é avaliar por PET/CT o efeito do Sarilumab na placa de ateroma carotídeo (efeito no componente inflamatório, bem como na mineralização) em pacientes diagnosticados com AR ao longo de 6 meses de Sarilumab tratamento.