Влияние сарилумаба на атеросклеротическое заболевание, оцененное с помощью ПЭТ/КЭТ у пациентов с РА (SARIPET) (SARIPET)

РА представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся хроническим эрозивным артритом с преимущественным поражением периферических суставов. РА влияет на повседневную активность, значительно снижая качество жизни больных. Несколько исследований показали, что больные РА подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной преждевременной смертности и внезапной смерти у этих пациентов. В этом смысле повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый у больных РА, является результатом процесса ускоренного атеросклероза. Кроме того, большой метаанализ также выявил повышенную распространенность ожирения, дислипидемии и гипертонии, изменения метаболизма глюкозы и резистентности к инсулину, которые являются признаками РС, у пациентов с РА. Такие характеристики связаны с воспалением и эндотелиальной дисфункцией, ранней стадией атеросклероза. Помимо традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, хроническое воспалительное состояние, присутствующее у этих пациентов, также способствует повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний при РА. Более того, сердечно-сосудистый риск у пациентов с РА еще более усиливается дисрегуляцией как на генетическом, так и на серологическом уровне адипокинов, биомаркеров, связанных с РС, биомаркеров эндотелиальной активации и воспаления, которые, по-видимому, имеют решающее значение в развитии атеросклеротического заболевания.

Соответственно, необходима адекватная идентификация пациентов с риском развития сердечно-сосудистых событий. В связи с этим УЗИ сонных артерий и ПЭТ/КТ являются неинвазивными методами, используемыми для оценки распространенности и тяжести атеросклероза при РА. В этом смысле методы молекулярной визуализации обладают потенциалом для изучения «in vivo» метаболических процессов в каротидной атероме. Фактически, частота аномальных значений cIMT, а также частота каротидных бляшек, которые являются суррогатными маркерами субклинического атеросклеротического заболевания, были обнаружены у пациентов с РА. Кроме того, хорошо известно, что воспаление и минерализация являются одновременными явлениями при образовании атеромных бляшек. В связи с этим у больных РА было продемонстрировано поглощение 18F-ФДГ в связи с воспалением сонных артерий. Следовательно, 18F-ФДГ можно рассматривать как признанный метод оценки воспаления атеромы и мониторинга ответа на новые противовоспалительные терапии. Аналогичным образом, активная кальцификация (которая играет важную роль в ранней фазе атерогенеза), определяемая по поглощению 18F-NaF, по-видимому, преобладает над воспалением (18F-ФДГ) при симптоматической и бессимптомной атероме сонной артерии. Это биологическое поведение открывает новое понимание роли 18F-NaF в изучении кальцификации и идентификации уязвимой каротидной атеромы.

Атеросклероз и ревматоидный артрит имеют много общих воспалительных путей, и механизмы, ведущие к синовиальному воспалению, аналогичны механизмам, обнаруживаемым при атеросклеротической бляшке. Действительно, провоспалительные цитокины, продуцируемые в локально пораженных суставах при РА, такие как ИЛ-6, который регулирует как врожденную, так и адаптивную иммунную систему, играя ключевую роль в патофизиологии РА, также играют центральную роль в развитии атеросклероза. В частности, ИЛ-6 представляет собой плейотропный цитокин, продуцируемый различными типами клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты. Этот цитокин приводит к выработке в печени белков острой фазы, в том числе СРБ сыворотки. Продукция ИЛ-6 и, следовательно, СРБ являются ключевыми медиаторами системного и местного воспаления, наблюдаемого при РА. Кроме того, важно подчеркнуть, что было показано, что ИЛ-6 в значительной степени связан с атеросклерозом у пациентов с РА. С одной стороны, эта молекула играет непосредственную роль в опосредовании ИР, ингибируя передачу сигнала инсулинового рецептора и действие инсулина. С другой стороны, ИЛ-6 является независимым предиктором эндотелиальной дисфункции, и снижение его уровня в сыворотке приводит к снижению активации эндотелиальных клеток у пациентов с РА. Кроме того, было продемонстрировано, что уровни Lp(a), липопротеина с атерогенными и тромбогенными свойствами, выше у лиц с повышенными концентрациями IL-6 в сыворотке крови. Как функции IL-6, так и его циркулирующие уровни частично контролируются его рецептором (IL-6R). Несколько исследований продемонстрировали благоприятное влияние на метаболизм липидов при лечении анти-IL-6R, помимо снижения активности воспалительного заболевания. Более того, у пациентов с ревматоидным артритом после лечения анти-ИЛ-6Р сообщалось о модуляции липидного обмена, опосредованной снижением ЛП(а) и улучшением антиоксидантной роли ЛПВП-холестерина. В этом смысле Сарилумаб (первое полностью человеческое моноклональное антитело против IL-6Rα) связывает мембраносвязанный и растворимый человеческий IL-6R с высокой аффинностью, тем самым блокируя передачу сигнала IL-6 без признаков комплемент-зависимой или антителозависимой клеточной активности. -опосредованная цитотоксичность. В доклинических исследованиях было показано, что сарилумаб ингибирует передачу сигналов IL-6 дозозависимым образом. В исследованиях II фазы подкожное введение сарилумаба достаточно хорошо переносилось и приводило к снижению острофазовых уровней реагентов, в основном СРБ, у пациентов с РА. Кроме того, у больных РА, получавших сарилумаб в комбинации с метотрексатом, оба препарата обеспечивали устойчивую клиническую эффективность, показано значительное улучшение симптоматических, функциональных и рентгенологических исходов. В связи с этим, хотя вполне правдоподобно думать, что блокирование IL-6R может привести к благотворному влиянию на атеросклероз и метаболический синдром у пациентов с РА, этот потенциальный эффект еще не был широко оценен. В связи с этим, мало что известно о благотворном эффекте, который блокада IL-6R может оказывать на образование атеромных бляшек, а также о чистом сосудистом влиянии изменений липидов и липопротеинов у пациентов с РА, что делает его потенциальной мишенью, представляющей большой интерес. .

Принимая во внимание все эти соображения, целью данного исследования является оценка с помощью ПЭТ/КТ влияния сарилумаба на каротидную атероматозную бляшку (влияние на воспалительный компонент, а также на минерализацию) у пациентов с диагнозом РА в течение 6 месяцев приема сарилумаба. лечение.