Effekt av Sarilumab på aterosklerotisk sykdom vurdert av PET/CET hos pasienter med RA (SARIPET) (SARIPET)

RA er en kronisk inflammatorisk sykdom karakterisert av kronisk og erosiv leddgikt som hovedsakelig involverer perifere ledd. RA påvirker dagliglivets aktiviteter, og reduserer livskvaliteten til berørte pasienter betydelig. Flere studier har vist at RA-pasienter har høyere risiko for å utvikle CV-sykdom som er hovedårsaken til for tidlig dødelighet og plutselig død hos disse pasientene. I denne forstand er den økte risikoen for CV-sykdom observert hos pasienter med RA et resultat av en prosess med akselerert aterosklerose. I tillegg fant en stor meta-analyse også en økt forekomst av fedme, dyslipidemi og hypertensjon, endringer i glukosemetabolismen og insulinresistens, som er kjennetegn ved MS, hos pasienter med RA. Slike egenskaper er assosiert med betennelse og endotel dysfunksjon, et tidlig trinn i aterosklerose. I tillegg til tradisjonelle CV-risikofaktorer, bidrar den kroniske inflammatoriske tilstanden til stede hos disse pasientene også til økt CV-risiko ved RA. Videre er CV-risiko hos RA-pasienter ytterligere forsterket av en dysregulering både på genetisk og serologisk nivå av adipokiner, MS-relaterte biomarkører, biomarkører for endotelaktivering og betennelse, som ser ut til å være avgjørende i utviklingen av aterosklerotisk sykdom.

Følgelig er det nødvendig med en adekvat identifikasjon av pasienter med risiko for å utvikle CV-hendelser. I denne forbindelse er carotis ultralyd og PET/CT ikke-invasive teknikker som brukes til å vurdere forlengelsen og alvorlighetsgraden av aterosklerose ved RA. I denne forstand har molekylære avbildningsteknikker potensialet til å studere 'in vivo' de metabolske prosessene i carotis atheroma. Faktisk har forekomsten av unormale cIMT-verdier samt frekvensen av carotisplakk, som er surrogatmarkører for subklinisk aterosklerotisk sykdom, blitt funnet økt hos RA-pasienter. I tillegg er det velkjent at inflammasjon og mineralisering er samtidige fenomener i ateromplakkdannelsen. I denne forbindelse er opptak av 18F-FDG i forhold til betennelse i halspulsårene vist hos pasienter med RA. Følgelig kan 18F-FDG betraktes som en etablert teknikk for å evaluere aterombetennelsen og for å overvåke responsen på nye antiinflammatoriske terapier. Likeledes synes aktiv forkalkning (som har en relevant rolle i den tidlige fasen av aterogenese) målt ved opptak av 18F-NaF å være dominerende over betennelse (18F-FDG) ved symptomatisk og asymptomatisk carotis aterom. Denne biologiske oppførselen åpner for ny innsikt om rollen til 18F-NaF i studiet av forkalkning og i identifiseringen av det sårbare carotis atheroma.

Aterosklerose og RA deler mange vanlige inflammatoriske veier, og mekanismene som fører til synovial betennelse ligner på de som finnes i aterosklerotisk plakk. Faktisk er pro-inflammatoriske cytokiner produsert i lokalt berørte ledd i RA, slik som IL-6, som regulerer både det medfødte og adaptive immunsystemet med en sentral rolle i patofysiologien til RA, også sentrale for utviklingen av aterosklerose. Spesifikt er IL-6 et pleiotropisk cytokin produsert av en rekke celletyper, inkludert T-lymfocytter, makrofager, monocytter, endotelceller og fibroblaster. Dette cytokinet fører til produksjon av akuttfaseproteiner i leveren, inkludert serum CRP, blant andre. Produksjonen av IL-6 og dermed CRP er nøkkelmediatorer for den systemiske og lokale betennelsen observert ved RA. Videre er det viktig å fremheve at IL-6 har vist seg å være signifikant assosiert med aterosklerose hos RA-pasienter. På den ene siden spiller dette molekylet en direkte rolle i å formidle IR ved å hemme insulinreseptorsignaltransduksjon og insulinvirkning. På den annen side er IL-6 uavhengig prediktiv for endoteldysfunksjon, og en reduksjon i serumnivået fører til redusert endotelcelleaktivering hos pasienter med RA. I tillegg er det påvist at nivåene av Lp(a), et lipoprotein med aterogene og trombogene egenskaper, er høyere hos individer med forhøyede IL-6-serumkonsentrasjoner. Både IL-6-funksjoner og dets sirkulerende nivåer er delvis kontrollert av reseptoren (IL-6R). Flere studier har vist en gunstig effekt på lipidmetabolismen med en anti-IL-6R behandling, i tillegg til å redusere inflammatorisk sykdomsaktivitet. Dessuten er en modulering av lipidmetabolisme, mediert av reduksjon av Lp(a) og forbedring av antioksidantrollen til HDL-kolesterol, blitt rapportert hos pasienter med RA etter anti-IL-6R-behandling. I denne forstand binder Sarilumab (det første fullt humane anti-IL-6Ra monoklonale antistoffet) membranbundet og løselig humant IL-6R med høy affinitet, og blokkerer derved IL-6-signalering, uten bevis for komplementavhengig eller antistoffavhengig celle -mediert cytotoksisitet. I prekliniske studier har Sarilumab vist seg å hemme IL-6-signalering på en doseavhengig måte. I fase II-studier ble SC Sarilumab rimelig godt tolerert og førte til en reduksjon i akuttfasereaktantnivåer, hovedsakelig i CRP hos pasienter med RA. I tillegg, hos RA-pasienter behandlet med Sarilumab i kombinasjon med metotreksat, ga begge legemidlene vedvarende klinisk effekt, signifikante forbedringer i symptomatiske, funksjonelle og radiografiske utfall er vist. I denne forbindelse, selv om det er plausibelt å tro at blokkering av IL-6R kan føre til en gunstig effekt på aterosklerose og MetS hos pasienter med RA, har denne potensielle effekten ikke blitt grundig evaluert ennå. Med hensyn til dette er lite kjent om den gunstige effekten som IL-6R-blokkering kan forårsake i dannelsen av ateromplakk, så vel som den netto vaskulære effekten av lipider og lipoproteinendringer hos RA-pasienter, noe som gjør det til et potent mål av stor interesse. .

Tar alle disse hensynene i betraktning, er målet med denne studien å vurdere ved PET/CT effekten av Sarilumab i carotis atheroma plakk (effekt på den inflammatoriske komponenten så vel som på mineralisering) hos pasienter diagnostisert med RA over 6 måneder med Sarilumab behandling.