Sarilumabin vaikutus ateroskleroottiseen sairauteen PET/CET-arvioinnissa nivelreumapotilailla (SARIPET) (SARIPET)

RA on krooninen tulehdussairaus, jolle on tunnusomaista krooninen ja eroosiivinen niveltulehdus, joka koskee pääasiassa perifeerisiä niveliä. Nivelreuma vaikuttaa jokapäiväiseen elämään ja heikentää merkittävästi sairastuneiden potilaiden elämänlaatua. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että nivelreumapotilailla on suurempi riski saada sydän- ja verisuonitauti, joka on näiden potilaiden ennenaikaisen kuolleisuuden ja äkillisen kuoleman pääasiallinen syy. Tässä mielessä nivelreumapotilailla havaittu lisääntynyt sydän- ja verisuonitaudin riski on seurausta kiihtyneestä ateroskleroosista. Lisäksi laaja meta-analyysi havaitsi myös liikalihavuuden, dyslipidemian ja verenpainetaudin lisääntyneen esiintyvyyden, glukoosiaineenvaihdunnan ja insuliiniresistenssin muutoksia, jotka ovat MS-taudin piirteitä, nivelreumapotilailla. Tällaiset ominaisuudet liittyvät tulehdukseen ja endoteelin toimintahäiriöön, joka on ateroskleroosin varhainen vaihe. Perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi näillä potilailla esiintyvä krooninen tulehdustila lisää myös nivelreuman CV-riskiä. Lisäksi nivelreumapotilaiden sydän- ja verisuonitautiriskiä lisää entisestään adipokiinien, MS-tautiin liittyvien biomarkkerien, endoteelin aktivoitumisen ja tulehduksen biomarkkerien geneettinen ja serologinen säätelyhäiriö, jotka näyttävät olevan ratkaisevia ateroskleroottisen taudin kehittymisessä.

Sen vuoksi tarvitaan riittävä tunnistaminen potilaista, joilla on riski saada CV-tapahtumia. Tässä suhteessa kaulavaltimon ultraääni ja PET/CT ovat ei-invasiivisia tekniikoita, joita käytetään arvioimaan ateroskleroosin laajenemista ja vakavuutta nivelreumassa. Tässä mielessä molekyylikuvaustekniikoilla on potentiaalia tutkia "in vivo" kaulavaltimon aterooman aineenvaihduntaprosesseja. Itse asiassa epänormaalien cIMT-arvojen ilmaantuvuuden sekä kaulavaltimon plakkien esiintyvyyden, jotka ovat subkliinisen ateroskleroottisen taudin korvikemarkkereita, on havaittu lisääntyneen nivelreumapotilailla. Lisäksi tiedetään hyvin, että tulehdus ja mineralisaatio ovat samanaikaisia ​​ilmiöitä ateromaplakin muodostumisessa. Tässä suhteessa 18F-FDG:n sisäänotto kaulavaltimoiden tulehduksen yhteydessä on osoitettu potilailla, joilla on nivelreuma. Näin ollen 18F-FDG:tä voidaan pitää vakiintuneena tekniikkana aterooman tulehduksen arvioimiseksi ja vasteen seuraamiseksi uusiin anti-inflammatorisiin hoitoihin. Samoin aktiivinen kalkkeutuminen (jolla on merkityksellinen rooli aterogeneesin varhaisessa vaiheessa), joka mitataan 18F-NaF:n oton perusteella, näyttää olevan hallitsevampi kuin tulehdus (18F-FDG) oireellisessa ja oireettomassa kaulavaltimon ateroomassa. Tämä biologinen käyttäytyminen avaa uusia näkemyksiä 18F-NaF:n roolista kalkkeutumisen tutkimuksessa ja haavoittuvan kaulavaltimon aterooman tunnistamisessa.

Ateroskleroosilla ja RA:lla on monia yhteisiä tulehdusreittejä, ja niveltulehdukseen johtavat mekanismit ovat samanlaisia ​​kuin ateroskleroottisessa plakissa. Itse asiassa RA:n paikallisesti sairastuneissa nivelissä tuotetut tulehdusta edistävät sytokiinit, kuten IL-6, joka säätelee sekä synnynnäistä että adaptiivista immuunijärjestelmää ja jolla on keskeinen rooli RA:n patofysiologiassa, ovat myös keskeisiä ateroskleroosin kehittymiselle. Tarkemmin sanottuna IL-6 on pleiotrooppinen sytokiini, jota tuottavat useat eri solutyypit, mukaan lukien T-lymfosyytit, makrofagit, monosyytit, endoteelisolut ja fibroblastit. Tämä sytokiini johtaa akuutin vaiheen proteiinien tuotantoon maksassa, mukaan lukien muun muassa seerumin CRP. IL-6:n ja siten CRP:n tuotanto ovat RA:ssa havaitun systeemisen ja paikallisen tulehduksen keskeisiä välittäjiä. Lisäksi on tärkeää korostaa, että IL-6:n on osoitettu liittyvän merkittävästi ateroskleroosiin RA-potilailla. Toisaalta tällä molekyylillä on suora rooli IR:n välittämisessä estämällä insuliinireseptorin signaalinsiirtoa ja insuliinin toimintaa. Toisaalta IL-6 ennustaa itsenäisesti endoteelin toimintahäiriötä ja sen seerumitasojen aleneminen johtaa endoteelisolujen aktivoitumisen vähenemiseen potilailla, joilla on RA. Lisäksi on osoitettu, että Lp(a:n), lipoproteiinin, jolla on aterogeenisiä ja trombogeenisia ominaisuuksia, tasot ovat korkeammat yksilöillä, joilla on kohonneet seerumin IL-6-pitoisuudet. Sekä IL-6:n toimintoja että sen verenkierron tasoja säätelee osittain sen reseptori (IL-6R). Useat tutkimukset ovat osoittaneet suotuisan vaikutuksen lipidiaineenvaihduntaan anti-IL-6R-hoidolla sen lisäksi, että ne vähentävät tulehduksellisen sairauden aktiivisuutta. Lisäksi lipidiaineenvaihdunnan modulaatiota, jota välittää Lp(a):n väheneminen ja HDL-kolesterolin antioksidanttitehtävä, on raportoitu potilailla, joilla on RA anti-IL-6R-hoidon jälkeen. Tässä mielessä Sarilumabi (ensimmäinen täysin ihmisen monoklonaalinen anti-IL-6Ra-vasta-aine) sitoo kalvoon sitoutuneen ja liukoisen ihmisen IL-6R:n suurella affiniteetilla ja estää siten IL-6-signaloinnin ilman todisteita komplementista tai vasta-aineriippuvaisesta solusta. -välitteinen sytotoksisuus. Prekliinisissä tutkimuksissa Sarilumabin on osoitettu estävän IL-6-signalointia annoksesta riippuvalla tavalla. Vaiheen II tutkimuksissa SC-sarilumabi oli kohtuullisen hyvin siedetty ja johti akuutin vaiheen reaktanttitason laskuun, pääasiassa nivelreumapotilaiden CRP:ssä. Lisäksi nivelreumapotilailla, joita hoidettiin sarilumabilla yhdessä metotreksaatin kanssa, molemmat lääkkeet saivat jatkuvan kliinisen tehon, ja oireenmukaisissa, toiminnallisissa ja radiografisissa tuloksissa on havaittu merkittäviä parannuksia. Tässä suhteessa, vaikka on uskottavaa ajatella, että IL-6R:n estäminen voi johtaa suotuisaan vaikutukseen ateroskleroosiin ja MetS:ään nivelreumapotilailla, tätä mahdollista vaikutusta ei ole vielä arvioitu laajasti. Tässä suhteessa tiedetään vain vähän IL-6R:n salpauksen suotuisasta vaikutuksesta ateroomaplakin muodostumiseen sekä lipidien ja lipoproteiinien nettovaikutuksista verisuonimuutoksiin nivelreumapotilailla, mikä tekee siitä erittäin kiinnostavan kohteen. .

Kaikki nämä näkökohdat huomioon ottaen tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida PET/CT:llä Sarilumabin vaikutus kaulavaltimon atheromaplakkiin (vaikutus tulehdukselliseen komponenttiin sekä mineralisaatioon) potilailla, joilla on diagnosoitu nivelreuma yli 6 kuukauden Sarilumabilla. hoitoon.