Wpływ sarilumabu na chorobę miażdżycową ocenianą metodą PET/CET u pacjentów z RZS (SARIPET) (SARIPET)

RZS jest przewlekłą chorobą zapalną charakteryzującą się przewlekłym i erozyjnym zapaleniem stawów, które obejmuje głównie stawy obwodowe. RZS wpływa na codzienne czynności, znacznie obniżając jakość życia pacjentów. W kilku badaniach wykazano, że pacjenci z RZS są bardziej narażeni na rozwój choroby sercowo-naczyniowej, która jest główną przyczyną przedwczesnej śmiertelności i nagłej śmierci u tych pacjentów. W tym sensie zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych obserwowane u pacjentów z RZS jest wynikiem procesu przyspieszonej miażdżycy. Ponadto duża metaanaliza wykazała również zwiększoną częstość występowania otyłości, dyslipidemii i nadciśnienia, zmian w metabolizmie glukozy i insulinooporności, które są cechami stwardnienia rozsianego, u pacjentów z RZS. Takie cechy są związane ze stanem zapalnym i dysfunkcją śródbłonka, wczesnym etapem miażdżycy. Poza tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, przewlekły stan zapalny występujący u tych pacjentów również przyczynia się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego w RZS. Ponadto ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z RZS dodatkowo zwiększa rozregulowanie zarówno na poziomie genetycznym, jak i serologicznym adipokin, biomarkerów związanych z SM, biomarkerów aktywacji śródbłonka i zapalenia, które wydają się mieć kluczowe znaczenie w rozwoju choroby miażdżycowej.

W związku z tym konieczna jest odpowiednia identyfikacja pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pod tym względem ultrasonografia tętnic szyjnych i PET/CT są nieinwazyjnymi technikami stosowanymi do oceny rozległości i ciężkości miażdżycy w RZS. W tym sensie techniki obrazowania molekularnego mają potencjał do badania „in vivo” procesów metabolicznych w miażdżycy tętnicy szyjnej. W rzeczywistości częstość występowania nieprawidłowych wartości cIMT, jak również częstość blaszek miażdżycowych tętnic szyjnych, które są zastępczymi markerami subklinicznej choroby miażdżycowej, została zwiększona u pacjentów z RZS. Ponadto dobrze wiadomo, że stan zapalny i mineralizacja są równoczesnymi zjawiskami w tworzeniu blaszki miażdżycowej. W związku z tym wykazano wychwyt 18F-FDG w związku ze stanem zapalnym tętnic szyjnych u pacjentów z RZS. W związku z tym 18F-FDG można uznać za uznaną technikę oceny stanu zapalnego miażdżycy i monitorowania odpowiedzi na nowe terapie przeciwzapalne. Podobnie aktywne zwapnienie (które odgrywa istotną rolę we wczesnej fazie aterogenezy) mierzone wychwytem 18F-NaF wydaje się dominować nad stanem zapalnym (18F-FDG) w objawowej i bezobjawowej miażdżycy tętnicy szyjnej. To biologiczne zachowanie otwiera nowe spojrzenie na rolę 18F-NaF w badaniu zwapnień i identyfikacji wrażliwej miażdżycy tętnicy szyjnej.

Miażdżyca i RZS mają wiele wspólnych szlaków zapalnych, a mechanizmy prowadzące do zapalenia błony maziowej są podobne do tych występujących w blaszce miażdżycowej. Rzeczywiście, cytokiny prozapalne wytwarzane w stawach miejscowo dotkniętych RZS, takie jak IL-6, która reguluje zarówno wrodzony, jak i nabyty układ odpornościowy, odgrywając kluczową rolę w patofizjologii RZS, są również kluczowe dla rozwoju miażdżycy. Konkretnie, IL-6 jest plejotropową cytokiną wytwarzaną przez różne typy komórek, w tym limfocyty T, makrofagi, monocyty, komórki śródbłonka i fibroblasty. Cytokina ta prowadzi do produkcji białek ostrej fazy w wątrobie, w tym m.in. CRP w surowicy. Wytwarzanie IL-6, a tym samym CRP, jest kluczowym mediatorem ogólnoustrojowego i miejscowego stanu zapalnego obserwowanego w RZS. Ponadto ważne jest podkreślenie, że wykazano, że IL-6 jest istotnie związana z miażdżycą tętnic u pacjentów z RZS. Z jednej strony cząsteczka ta odgrywa bezpośrednią rolę w pośredniczeniu w IR poprzez hamowanie transdukcji sygnału receptora insuliny i działania insuliny. Z drugiej strony IL-6 jest niezależnym predyktorem dysfunkcji śródbłonka, a obniżenie jej poziomu w surowicy prowadzi do zmniejszenia aktywacji komórek śródbłonka u pacjentów z RZS. Ponadto wykazano, że poziom Lp(a), lipoproteiny o właściwościach aterogennych i trombogennych, jest wyższy u osób z podwyższonym stężeniem IL-6 w surowicy. Zarówno funkcje IL-6, jak i jej poziomy w krążeniu są częściowo kontrolowane przez jej receptor (IL-6R). Kilka badań wykazało korzystny wpływ leczenia anty-IL-6R na metabolizm lipidów, oprócz zmniejszenia aktywności choroby zapalnej. Ponadto u pacjentów z RZS po leczeniu anty-IL-6R odnotowano modulację metabolizmu lipidów, w której pośredniczy zmniejszenie Lp(a) i poprawa przeciwutleniającej roli cholesterolu HDL. W tym sensie sarilumab (pierwsze w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-IL-6Rα) wiąże się z błoną i rozpuszczalną ludzką IL-6R z dużym powinowactwem, blokując w ten sposób przekazywanie sygnału przez IL-6, bez dowodów na obecność komórek zależnych od dopełniacza lub przeciwciał cytotoksyczność pośrednia. W badaniach przedklinicznych wykazano, że sarilumab hamuje sygnalizację IL-6 w sposób zależny od dawki. W badaniach fazy II sarilumab s.c. był dość dobrze tolerowany i prowadził do obniżenia poziomów reagentów ostrej fazy, głównie CRP u pacjentów z RZS. Ponadto u pacjentów z RZS leczonych sarilumabem w skojarzeniu z metotreksatem oba leki zapewniły trwałą skuteczność kliniczną, wykazano znaczną poprawę wyników objawowych, czynnościowych i radiograficznych. W związku z tym, chociaż można przypuszczać, że zablokowanie IL-6R może prowadzić do korzystnego wpływu na miażdżycę tętnic i MetS u pacjentów z RZS, ten potencjalny efekt nie został jeszcze szczegółowo oceniony. W związku z tym niewiele wiadomo na temat korzystnego wpływu, jaki blokada IL-6R może wywoływać w tworzeniu blaszek miażdżycowych, jak również naczyniowego efektu netto zmian lipidów i lipoprotein u pacjentów z RZS, co czyni ją silnym celem o dużym zainteresowaniu .

Biorąc to wszystko pod uwagę, celem niniejszej pracy jest ocena za pomocą PET/CT wpływu sarilumabu na blaszkę miażdżycową tętnicy szyjnej (wpływ na komponent zapalny oraz na mineralizację) u pacjentów z rozpoznaniem RZS w ciągu 6 miesięcy stosowania sarilumabu leczenie.