Effekt af Sarilumab på aterosklerotisk sygdom vurderet ved PET/CET hos patienter med RA (SARIPET) (SARIPET)

RA er en kronisk inflammatorisk sygdom karakteriseret ved kronisk og erosiv arthritis, der hovedsageligt involverer perifere led. RA påvirker dagligdagens aktiviteter og reducerer de berørte patienters livskvalitet betydeligt. Adskillige undersøgelser har vist, at RA-patienter har højere risiko for at udvikle CV-sygdom, der er hovedårsagen til for tidlig dødelighed og pludselig død hos disse patienter. I denne forstand er den øgede risiko for CV-sygdom observeret hos patienter med RA resultatet af en proces med accelereret aterosklerose. Derudover fandt en stor meta-analyse også en øget forekomst af fedme, dyslipidæmi og hypertension, ændringer i glukosemetabolismen og insulinresistens, som er kendetegn ved MS, hos patienter med RA. Sådanne karakteristika er forbundet med inflammation og endothelial dysfunktion, et tidligt trin i aterosklerose. Udover traditionelle CV-risikofaktorer bidrager den kroniske inflammatoriske tilstand til stede hos disse patienter også til den øgede CV-risiko ved RA. Desuden forstærkes CV-risikoen hos RA-patienter yderligere af en dysregulering både på det genetiske og serologiske niveau af adipokiner, MS-relaterede biomarkører, biomarkører for endotelaktivering og inflammation, som ser ud til at være afgørende i udviklingen af ​​aterosklerotisk sygdom.

Derfor er der behov for en tilstrækkelig identifikation af patienter med risiko for at udvikle CV-hændelser. I denne henseende er carotis-ultralyd og PET/CT ikke-invasive teknikker, der bruges til at vurdere forlængelsen og sværhedsgraden af ​​åreforkalkning ved RA. I denne forstand har molekylære billeddannelsesteknikker potentialet til at studere 'in vivo' de metaboliske processer i carotis atheroma. Faktisk er forekomsten af ​​unormale cIMT-værdier såvel som hyppigheden af ​​carotis plaques, som er surrogatmarkører for subklinisk aterosklerotisk sygdom, fundet øget hos RA-patienter. Derudover er det velkendt, at inflammation og mineralisering er samtidige fænomener i atheromplakdannelsen. I denne henseende er optagelsen af ​​18F-FDG i forbindelse med inflammation af halspulsårerne blevet påvist hos patienter med RA. Som følge heraf kan 18F-FDG betragtes som en etableret teknik til at evaluere atherominflammationen og til at overvåge responsen på nye antiinflammatoriske behandlinger. Ligeledes synes aktiv forkalkning (som har en relevant rolle i den tidlige fase af atherogenese) målt ved optagelsen af ​​18F-NaF at være fremherskende frem for inflammation (18F-FDG) ved symptomatisk og asymptomatisk carotis atherom. Denne biologiske adfærd åbner for ny indsigt i 18F-NaFs rolle i studiet af forkalkning og i identifikation af det sårbare carotis atheroma.

Aterosklerose og RA deler mange fælles inflammatoriske veje, og mekanismerne, der fører til synovial inflammation, ligner dem, der findes i aterosklerotisk plak. Faktisk er pro-inflammatoriske cytokiner produceret i lokalt påvirkede led i RA, såsom IL-6, som regulerer både det medfødte og adaptive immunsystem med en central rolle i patofysiologien af ​​RA, også centrale for udviklingen af ​​aterosklerose. Specifikt er IL-6 et pleiotropt cytokin produceret af en række forskellige celletyper, herunder T-lymfocytter, makrofager, monocytter, endotelceller og fibroblaster. Dette cytokin fører til produktion af akut fase proteiner i leveren, herunder serum CRP, blandt andre. Produktionen af ​​IL-6 og dermed CRP er nøglemediatorer af den systemiske og lokale inflammation observeret ved RA. Endvidere er det vigtigt at fremhæve, at IL-6 har vist sig at være signifikant forbundet med åreforkalkning hos RA-patienter. På den ene side spiller dette molekyle en direkte rolle i at mediere IR ved at hæmme insulinreceptorsignaltransduktion og insulinvirkning. På den anden side er IL-6 uafhængigt forudsigende for endoteldysfunktion, og en reduktion i dets serumniveauer fører til nedsat endotelcelleaktivering hos patienter med RA. Derudover er det blevet påvist, at niveauerne af Lp(a), et lipoprotein med atherogene og trombogene egenskaber, er højere hos individer med forhøjede IL-6-serumkoncentrationer. Både IL-6-funktioner og dets cirkulerende niveauer styres delvist af dets receptor (IL-6R). Adskillige undersøgelser har vist en gunstig effekt på lipidmetabolisme med en anti-IL-6R behandling, udover at reducere inflammatorisk sygdomsaktivitet. Desuden er en modulering af lipidmetabolisme, medieret af reduktion af Lp(a) og forbedring af HDL-kolesterols antioxidantrolle, blevet rapporteret hos patienter med RA efter anti-IL-6R behandling. I denne forstand binder Sarilumab (det første fuldt humane anti-IL-6Ra monoklonale antistof) membranbundet og opløseligt humant IL-6R med høj affinitet og blokerer derved IL-6-signalering uden tegn på komplementafhængig eller antistofafhængig celle -medieret cytotoksicitet. I prækliniske undersøgelser har Sarilumab vist sig at hæmme IL-6-signalering på en dosisafhængig måde. I fase II-studier blev SC Sarilumab rimelig godt tolereret og førte til et fald i akut-fase reaktantniveauer, hovedsageligt i CRP hos patienter med RA. Hertil kommer, at hos RA-patienter behandlet med Sarilumab i kombination med methotrexat, gav begge lægemidler vedvarende klinisk effekt, signifikante forbedringer i symptomatiske, funktionelle og radiografiske resultater er vist. I denne forbindelse, selvom det er plausibelt at tro, at blokeringen af ​​IL-6R kan føre til en gavnlig effekt på åreforkalkning og MetS hos patienter med RA, er denne potentielle effekt endnu ikke blevet grundigt evalueret. Med hensyn til dette er der kun lidt kendt om den gavnlige effekt, som IL-6R blokade kan forårsage i dannelsen af ​​atheroma plaque såvel som den netto vaskulære effekt af lipider og lipoproteinændringer hos RA patienter, hvilket gør det til et potent mål af stor interesse. .

Under hensyntagen til alle disse overvejelser er formålet med denne undersøgelse at vurdere ved PET/CT virkningen af ​​Sarilumab i carotis atheroma plaque (virkning på den inflammatoriske komponent såvel som på mineralisering) hos patienter diagnosticeret med RA over 6 måneder af Sarilumab behandling.