Effect van Sarilumab op atherosclerotische ziekte beoordeeld met PET/CET bij patiënten met RA (SARIPET) (SARIPET)

RA is een chronische ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door chronische en erosieve artritis waarbij voornamelijk perifere gewrichten betrokken zijn. RA beïnvloedt de activiteiten van het dagelijks leven, waardoor de kwaliteit van leven van de getroffen patiënten aanzienlijk afneemt. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat RA-patiënten een hoger risico lopen op het ontwikkelen van CV-ziekte die de belangrijkste oorzaak is van voortijdige sterfte en plotselinge dood bij deze patiënten. In die zin is het verhoogde risico op CV ziekte dat wordt waargenomen bij patiënten met RA het resultaat van een proces van versnelde atherosclerose. Bovendien vond een grote meta-analyse ook een verhoogde prevalentie van obesitas, dyslipidemie en hypertensie, veranderingen in het glucosemetabolisme en insulineresistentie, die kenmerken zijn van MS, bij patiënten met RA. Dergelijke kenmerken worden geassocieerd met ontsteking en endotheliale disfunctie, een vroege stap van atherosclerose. Naast traditionele CV risicofactoren, draagt ​​de chronische ontstekingstoestand die bij deze patiënten aanwezig is ook bij aan het verhoogde CV risico bij RA. Bovendien wordt CV risico bij RA-patiënten verder vergroot door een ontregeling zowel op genetisch als serologisch niveau van adipokines, MS-gerelateerde biomarkers, biomarkers van endotheliale activatie en ontsteking, die cruciaal blijken te zijn in de ontwikkeling van atherosclerotische ziekte.

Dienovereenkomstig is een adequate identificatie van patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van CV events nodig. In dit opzicht zijn echografie van de halsslagader en PET/CT niet-invasieve technieken die worden gebruikt om de uitbreiding en ernst van atherosclerose bij RA te beoordelen. In die zin hebben moleculaire beeldvormende technieken het potentieel om 'in vivo' de metabolische processen in de halsslagader te bestuderen. In feite is de incidentie van abnormale cIMT-waarden evenals de frequentie van halsslagaderplaques, die surrogaatmarkers zijn van subklinische atherosclerotische ziekte, verhoogd bij RA-patiënten. Bovendien is het algemeen bekend dat ontsteking en mineralisatie gelijktijdige verschijnselen zijn bij de vorming van atheromaplaques. In dit opzicht is de opname van 18F-FDG in verband met de ontsteking van de halsslagaders aangetoond bij patiënten met RA. Bijgevolg kan 18F-FDG worden beschouwd als een gevestigde techniek om de atheroma-ontsteking te evalueren en om de respons op nieuwe ontstekingsremmende therapieën te volgen. Evenzo lijkt actieve calcificatie (die een relevante rol speelt in de vroege fase van atherogenese) gemeten door de opname van 18F-NaF te overheersen boven ontsteking (18F-FDG) bij symptomatische en asymptomatische carotis-atheroma. Dit biologische gedrag opent nieuwe inzichten in de rol van 18F-NaF in de studie van verkalking en in de identificatie van de kwetsbare atheroom van de halsslagader.

Atherosclerose en RA delen veel gemeenschappelijke ontstekingsroutes en de mechanismen die leiden tot synoviale ontsteking zijn vergelijkbaar met die in atherosclerotische plaque. Inderdaad, pro-inflammatoire cytokines geproduceerd in lokaal aangetaste gewrichten bij RA, zoals IL-6, dat zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem reguleert met een cruciale rol in de pathofysiologie van RA, staan ​​ook centraal in de ontwikkeling van atherosclerose. In het bijzonder is IL-6 een pleiotroop cytokine dat wordt geproduceerd door een verscheidenheid aan celtypen, waaronder T-lymfocyten, macrofagen, monocyten, endotheelcellen en fibroblasten. Dit cytokine leidt tot de aanmaak van acute fase-eiwitten in de lever, waaronder onder andere serum-CRP. De productie van IL-6 en dus CRP zijn belangrijke mediatoren van de systemische en lokale ontsteking die wordt waargenomen bij RA. Bovendien is het belangrijk om te benadrukken dat is aangetoond dat IL-6 significant geassocieerd is met atherosclerose bij RA-patiënten. Enerzijds speelt dit molecuul een directe rol bij het bemiddelen van IR door de signaaltransductie van de insulinereceptor en de werking van insuline te remmen. Aan de andere kant is IL-6 onafhankelijk voorspellend voor endotheeldisfunctie en een verlaging van de serumspiegels leidt tot verminderde activering van endotheelcellen bij patiënten met RA. Bovendien is aangetoond dat de niveaus van Lp(a), een lipoproteïne met atherogene en trombogene eigenschappen, hoger zijn bij personen met verhoogde IL-6-serumconcentraties. Zowel de IL-6-functies als de circulerende niveaus worden gedeeltelijk gecontroleerd door de receptor (IL-6R). Verschillende onderzoeken hebben een gunstig effect op het vetmetabolisme aangetoond met een anti-IL-6R-behandeling, naast het verminderen van de activiteit van ontstekingsziekten. Bovendien is een modulatie van het lipidenmetabolisme, gemedieerd door verlaging van Lp(a) en verbetering van de antioxiderende rol van HDL-cholesterol, gemeld bij patiënten met RA na behandeling met anti-IL-6R. In die zin bindt Sarilumab (het eerste volledig humane monoklonale anti-IL-6Rα-antilichaam) membraangebonden en oplosbaar humaan IL-6R met hoge affiniteit, waardoor IL-6-signalering wordt geblokkeerd, zonder bewijs van complementafhankelijke of antilichaamafhankelijke cellen. -gemedieerde cytotoxiciteit. In preklinische onderzoeken is aangetoond dat Sarilumab de IL-6-signalering op een dosisafhankelijke manier remt. In fase II-onderzoeken werd SC Sarilumab redelijk goed verdragen en leidde het tot een verlaging van de acutefase-reactantniveaus, voornamelijk bij CRP bij patiënten met RA. Bovendien zorgden beide geneesmiddelen bij RA-patiënten die werden behandeld met Sarilumab in combinatie met methotrexaat voor aanhoudende klinische werkzaamheid en werden significante verbeteringen in symptomatische, functionele en radiografische resultaten aangetoond. Hoewel het plausibel is om te denken dat de blokkering van IL-6R kan leiden tot een gunstig effect op atherosclerose en MetS bij patiënten met RA, is dit potentiële effect nog niet uitgebreid geëvalueerd. Met betrekking hiertoe is er weinig bekend over het gunstige effect dat IL-6R-blokkade kan veroorzaken bij de vorming van atheromaplaque, evenals het netto vasculaire effect van veranderingen in lipiden en lipoproteïnen bij RA-patiënten, waardoor het een krachtig doelwit van groot belang wordt. .

Rekening houdend met al deze overwegingen, is het doel van deze studie om met behulp van PET/CT het effect van Sarilumab op de atheroomplaque van de halsslagader te beoordelen (effect op zowel de ontstekingscomponent als op mineralisatie) bij patiënten met de diagnose RA gedurende 6 maanden Sarilumab behandeling.