Efecto de Sarilumab sobre la enfermedad aterosclerótica evaluada mediante PET/CET en pacientes con AR (SARIPET) (SARIPET)

La AR es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por artritis crónica y erosiva que afecta principalmente a las articulaciones periféricas. La AR afecta las actividades de la vida diaria, disminuyendo significativamente la calidad de vida de los pacientes afectados. Varios estudios han demostrado que los pacientes con AR tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad CV que es la principal causa de mortalidad prematura y muerte súbita en estos pacientes. En este sentido, el aumento del riesgo de enfermedad CV observado en pacientes con AR es el resultado de un proceso de aterosclerosis acelerada. Además, un gran metanálisis también encontró una mayor prevalencia de obesidad, dislipidemia e hipertensión, alteraciones en el metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina, que son características de la EM, en pacientes con AR. Tales características están asociadas con inflamación y disfunción endotelial, un paso temprano de la aterosclerosis. Además de los factores de riesgo CV tradicionales, el estado inflamatorio crónico presente en estos pacientes también contribuye al aumento del riesgo CV en la AR. Además, el riesgo CV en pacientes con AR se ve potenciado por una desregulación tanto a nivel genético como serológico de adipoquinas, biomarcadores relacionados con la EM, biomarcadores de activación endotelial e inflamación, que parecen ser cruciales en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.

Por tanto, es necesaria una adecuada identificación de los pacientes con riesgo de desarrollar eventos CV. En este sentido, la ecografía carotídea y la PET/TC son técnicas no invasivas utilizadas para evaluar la extensión y gravedad de la aterosclerosis en la AR. En este sentido, las técnicas de imagen molecular tienen el potencial de estudiar 'in vivo' los procesos metabólicos en el ateroma carotídeo. De hecho, la incidencia de valores anormales de cIMT, así como la frecuencia de placas carotídeas, que son marcadores indirectos de enfermedad aterosclerótica subclínica, se ha encontrado aumentada en pacientes con AR. Además, es bien sabido que la inflamación y la mineralización son fenómenos simultáneos en la formación de placas de ateroma. En este sentido, se ha demostrado la captación de 18F-FDG en relación con la inflamación de las arterias carótidas en pacientes con AR. En consecuencia, la 18F-FDG puede considerarse como una técnica establecida para evaluar la inflamación del ateroma y monitorear la respuesta a nuevas terapias antiinflamatorias. Asimismo, la calcificación activa (que tiene un papel relevante en la fase temprana de la aterogénesis) medida por la captación de 18F-NaF parece ser predominante sobre la inflamación (18F-FDG) en el ateroma carotídeo sintomático y asintomático. Este comportamiento biológico abre nuevas perspectivas sobre el papel del 18F-NaF en el estudio de la calcificación y en la identificación del ateroma carotídeo vulnerable.

La aterosclerosis y la AR comparten muchas vías inflamatorias comunes, y los mecanismos que conducen a la inflamación sinovial son similares a los que se encuentran en la placa aterosclerótica. De hecho, las citocinas proinflamatorias producidas dentro de las articulaciones localmente afectadas en la AR, como la IL-6, que regula tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo con un papel fundamental en la fisiopatología de la AR, también son fundamentales para el desarrollo de la aterosclerosis. Específicamente, la IL-6 es una citoquina pleiotrópica producida por una variedad de tipos de células, incluidos los linfocitos T, los macrófagos, los monocitos, las células endoteliales y los fibroblastos. Esta citocina conduce a la producción de proteínas de fase aguda en el hígado, incluida la PCR sérica, entre otras. La producción de IL-6 y, por tanto, de PCR son mediadores clave de la inflamación sistémica y local observada en la AR. Además, es importante destacar que se ha demostrado que la IL-6 está significativamente asociada con la aterosclerosis en pacientes con AR. Por un lado, esta molécula juega un papel directo en la mediación de la RI al inhibir la transducción de señales del receptor de insulina y la acción de la insulina. Por otra parte, la IL-6 predice de forma independiente la disfunción endotelial y una reducción de sus niveles séricos conduce a una disminución de la activación de las células endoteliales en pacientes con AR. Además, se ha demostrado que los niveles de Lp(a), una lipoproteína con propiedades aterogénicas y trombogénicas, son más altos en individuos con concentraciones séricas elevadas de IL-6. Tanto las funciones de IL-6 como sus niveles circulantes están parcialmente controlados por su receptor (IL-6R). Varios estudios han demostrado un efecto favorable sobre el metabolismo de los lípidos con un tratamiento anti-IL-6R, además de reducir la actividad de la enfermedad inflamatoria. Además, se ha informado una modulación del metabolismo de los lípidos, mediada por la reducción de Lp(a) y la mejora del papel antioxidante del colesterol HDL, en pacientes con AR después del tratamiento con anti-IL-6R. En este sentido, Sarilumab (el primer anticuerpo monoclonal anti-IL-6Rα completamente humano) se une al IL-6R humano soluble y unido a la membrana con alta afinidad, bloqueando así la señalización de IL-6, sin evidencia de dependencia celular dependiente del complemento o dependiente de anticuerpos. -citotoxicidad mediada. En estudios preclínicos, se ha demostrado que Sarilumab inhibe la señalización de IL-6 de manera dependiente de la dosis. En estudios de fase II, SC Sarilumab fue razonablemente bien tolerado y condujo a una disminución en los niveles de reactivos de fase aguda, principalmente en PCR en pacientes con AR. Además, en pacientes con AR tratados con Sarilumab en combinación con metotrexato, ambos fármacos proporcionaron una eficacia clínica sostenida y se muestran mejoras significativas en los resultados sintomáticos, funcionales y radiográficos. En este sentido, aunque es plausible pensar que el bloqueo de IL-6R puede conducir a un efecto beneficioso sobre la aterosclerosis y MetS en pacientes con AR, este efecto potencial aún no se ha evaluado ampliamente. Con respecto a esto, poco se sabe sobre el efecto beneficioso que el bloqueo de IL-6R puede causar en la formación de placa de ateroma, así como el efecto vascular neto de los cambios de lípidos y lipoproteínas en pacientes con AR, lo que lo convierte en un potente objetivo de gran interés. .

Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, el objetivo de este estudio es evaluar mediante PET/TC el efecto de Sarilumab en la placa de ateroma carotídeo (efecto sobre el componente inflamatorio así como sobre la mineralización) en pacientes diagnosticados de AR durante 6 meses de Sarilumab. tratamiento.