Wirkung von Sarilumab auf atherosklerotische Erkrankungen, bewertet durch PET/CET bei Patienten mit RA (SARIPET) (SARIPET)

RA ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch chronische und erosive Arthritis gekennzeichnet ist, die hauptsächlich periphere Gelenke betrifft. RA beeinträchtigt die Aktivitäten des täglichen Lebens und verringert die Lebensqualität der betroffenen Patienten erheblich. Mehrere Studien haben gezeigt, dass RA-Patienten ein höheres Risiko haben, eine kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln, die die Hauptursache für vorzeitige Sterblichkeit und plötzlichen Tod bei diesen Patienten ist. In diesem Sinne ist das bei Patienten mit RA beobachtete erhöhte Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung das Ergebnis eines beschleunigten Atheroskleroseprozesses. Darüber hinaus fand eine große Metaanalyse auch eine erhöhte Prävalenz von Fettleibigkeit, Dyslipidämie und Bluthochdruck, Veränderungen im Glukosestoffwechsel und Insulinresistenz, die Merkmale von MS sind, bei Patienten mit RA. Solche Eigenschaften sind mit Entzündungen und endothelialer Dysfunktion verbunden, einem frühen Schritt der Arteriosklerose. Neben den traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren trägt auch der bei diesen Patienten vorhandene chronische Entzündungszustand zum erhöhten kardiovaskulären Risiko bei RA bei. Darüber hinaus wird das kardiovaskuläre Risiko bei RA-Patienten durch eine Dysregulation sowohl auf genetischer als auch auf serologischer Ebene von Adipokinen, MS-bezogenen Biomarkern, Biomarkern der endothelialen Aktivierung und Entzündung, die für die Entwicklung von atherosklerotischen Erkrankungen entscheidend zu sein scheinen, weiter erhöht.

Dementsprechend ist eine angemessene Identifizierung von Patienten mit Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Ereignissen erforderlich. In dieser Hinsicht sind Karotis-Ultraschall und PET/CT nicht-invasive Techniken, die verwendet werden, um das Ausmaß und den Schweregrad der Arteriosklerose bei RA zu beurteilen. In diesem Sinne haben molekulare Bildgebungsverfahren das Potenzial, die metabolischen Prozesse im Atherom der Halsschlagader „in vivo“ zu untersuchen. Tatsächlich wurde bei RA-Patienten eine erhöhte Inzidenz abnormaler cIMT-Werte sowie die Häufigkeit von Carotis-Plaques festgestellt, die Surrogatmarker einer subklinischen atherosklerotischen Erkrankung sind. Außerdem ist bekannt, dass Entzündung und Mineralisierung simultane Phänomene bei der Atherom-Plaque-Bildung sind. Diesbezüglich wurde die Aufnahme von 18F-FDG im Zusammenhang mit der Entzündung der Halsschlagadern bei Patienten mit RA nachgewiesen. Folglich kann 18F-FDG als etablierte Technik zur Bewertung der Atheromentzündung und zur Überwachung des Ansprechens auf neue entzündungshemmende Therapien angesehen werden. Ebenso scheint aktive Verkalkung (die in der frühen Phase der Atherogenese eine relevante Rolle spielt), gemessen an der Aufnahme von 18F-NaF, bei symptomatischem und asymptomatischem Carotis-Atherom gegenüber Entzündung (18F-FDG) vorherrschend zu sein. Dieses biologische Verhalten eröffnet neue Einblicke in die Rolle von 18F-NaF bei der Untersuchung der Verkalkung und bei der Identifizierung des anfälligen Karotis-Atheroms.

Atherosklerose und RA haben viele gemeinsame Entzündungswege gemeinsam, und die Mechanismen, die zu einer synovialen Entzündung führen, ähneln denen, die in atherosklerotischer Plaque gefunden werden. Tatsächlich sind entzündungsfördernde Zytokine, die in lokal betroffenen Gelenken bei RA produziert werden, wie IL-6, das sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem reguliert und eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von RA spielt, auch von zentraler Bedeutung für die Entwicklung von Arteriosklerose. Insbesondere ist IL-6 ein pleiotropes Cytokin, das von einer Vielzahl von Zelltypen produziert wird, einschließlich T-Lymphozyten, Makrophagen, Monozyten, Endothelzellen und Fibroblasten. Dieses Zytokin führt in der Leber zur Produktion von Akute-Phase-Proteinen, darunter unter anderem Serum-CRP. Die Produktion von IL-6 und somit CRP sind Schlüsselmediatoren der bei RA beobachteten systemischen und lokalen Entzündung. Darüber hinaus ist es wichtig hervorzuheben, dass IL-6 nachweislich signifikant mit Atherosklerose bei RA-Patienten assoziiert ist. Einerseits spielt dieses Molekül eine direkte Rolle bei der Vermittlung von IR, indem es die Insulinrezeptor-Signaltransduktion und die Insulinwirkung hemmt. Andererseits ist IL-6 unabhängig prädiktiv für eine endotheliale Dysfunktion, und eine Verringerung seiner Serumspiegel führt zu einer verringerten Endothelzellaktivierung bei Patienten mit RA. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Spiegel von Lp(a), einem Lipoprotein mit atherogenen und thrombogenen Eigenschaften, bei Personen mit erhöhten IL-6-Serumkonzentrationen höher sind. Sowohl die IL-6-Funktionen als auch seine zirkulierenden Spiegel werden teilweise durch seinen Rezeptor (IL-6R) kontrolliert. Mehrere Studien haben eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel mit einer Anti-IL-6R-Behandlung neben der Verringerung der entzündlichen Krankheitsaktivität gezeigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit RA nach Anti-IL-6R-Behandlung über eine Modulation des Lipidstoffwechsels berichtet, die durch eine Verringerung von Lp(a) und eine Verbesserung der antioxidativen Rolle von HDL-Cholesterin vermittelt wird. In diesem Sinne bindet Sarilumab (der erste vollständig humane monoklonale Anti-IL-6Rα-Antikörper) membrangebundenes und lösliches humanes IL-6R mit hoher Affinität und blockiert dadurch die IL-6-Signalgebung ohne Anzeichen einer komplement- oder antikörperabhängigen Zelle -vermittelte Zytotoxizität. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Sarilumab die IL-6-Signalgebung dosisabhängig hemmt. In Phase-II-Studien wurde SC Sarilumab einigermaßen gut vertragen und führte bei Patienten mit RA zu einer Abnahme der Konzentrationen der Akut-Phase-Reaktanten, hauptsächlich bei CRP. Darüber hinaus zeigten beide Medikamente bei RA-Patienten, die mit Sarilumab in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, eine anhaltende klinische Wirksamkeit, signifikante Verbesserungen der symptomatischen, funktionellen und radiologischen Ergebnisse wurden gezeigt. In dieser Hinsicht ist es plausibel anzunehmen, dass die Blockierung von IL-6R bei Patienten mit RA zu einer positiven Wirkung auf Atherosklerose und MetS führen könnte, diese potenzielle Wirkung wurde jedoch noch nicht umfassend untersucht. Diesbezüglich ist wenig über die vorteilhafte Wirkung bekannt, die die IL-6R-Blockade bei der Bildung von Atherom-Plaque sowie über die Netto-Gefäßwirkung von Lipid- und Lipoproteinveränderungen bei RA-Patienten haben kann, was es zu einem potenten Ziel von großem Interesse macht .

Unter Berücksichtigung all dieser Überlegungen besteht das Ziel dieser Studie darin, die Wirkung von Sarilumab in der Carotis-Atherom-Plaque (Wirkung auf die entzündliche Komponente sowie auf die Mineralisierung) bei Patienten mit diagnostizierter RA über 6 Monate Sarilumab mittels PET/CT zu beurteilen Behandlung.