Effetto di Sarilumab sulla malattia aterosclerotica valutata mediante PET/CET in pazienti con AR (SARIPET) (SARIPET)

L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da artrite cronica ed erosiva che coinvolge principalmente le articolazioni periferiche. L'AR colpisce le attività della vita quotidiana, riducendo significativamente la qualità della vita dei pazienti affetti. Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da AR sono a più alto rischio di sviluppare malattia CV che è la principale causa di mortalità prematura e morte improvvisa in questi pazienti. In questo senso, l'aumento del rischio di malattia CV osservato nei pazienti con AR è il risultato di un processo di aterosclerosi accelerata. Inoltre, un'ampia meta-analisi ha rilevato anche un'aumentata prevalenza di obesità, dislipidemia e ipertensione, alterazioni del metabolismo del glucosio e insulino-resistenza, che sono caratteristiche della SM, nei pazienti con AR. Tali caratteristiche sono associate all'infiammazione e alla disfunzione endoteliale, una fase precoce dell'aterosclerosi. Oltre ai tradizionali fattori di rischio CV, anche lo stato infiammatorio cronico presente in questi pazienti contribuisce all'aumento del rischio CV nell'AR. Inoltre, il rischio CV nei pazienti con AR è ulteriormente aumentato da una disregolazione sia a livello genetico che sierologico delle adipochine, dei biomarcatori correlati alla SM, dei biomarcatori dell'attivazione endoteliale e dell'infiammazione, che sembrano essere cruciali nello sviluppo della malattia aterosclerotica.

Di conseguenza, è necessaria un'adeguata identificazione dei pazienti a rischio di sviluppare eventi CV. A questo proposito, l'ecografia carotidea e la PET/TC sono tecniche non invasive utilizzate per valutare l'estensione e la gravità dell'aterosclerosi nell'AR. In questo senso, le tecniche di imaging molecolare hanno il potenziale per studiare "in vivo" i processi metabolici nell'ateroma carotideo. Infatti, l'incidenza di valori anormali di cIMT così come la frequenza delle placche carotidee, che sono marcatori surrogati della malattia aterosclerotica subclinica, è risultata aumentata nei pazienti affetti da AR. Inoltre, è ben noto che l'infiammazione e la mineralizzazione sono fenomeni simultanei nella formazione della placca dell'ateroma. A questo proposito, l'assorbimento di 18F-FDG in relazione con l'infiammazione delle arterie carotidi è stato dimostrato in pazienti con AR. Di conseguenza, il 18F-FDG può essere considerato una tecnica consolidata per valutare l'infiammazione dell'ateroma e per monitorare la risposta a nuove terapie antinfiammatorie. Allo stesso modo, la calcificazione attiva (che ha un ruolo rilevante nella fase iniziale dell'aterogenesi) misurata dall'assorbimento di 18F-NaF sembra essere predominante sull'infiammazione (18F-FDG) nell'ateroma carotideo sintomatico e asintomatico. Questo comportamento biologico apre nuove prospettive sul ruolo del 18F-NaF nello studio della calcificazione e nell'identificazione dell'ateroma carotideo vulnerabile.

L'aterosclerosi e l'artrite reumatoide condividono molte vie infiammatorie comuni e i meccanismi che portano all'infiammazione sinoviale sono simili a quelli trovati nella placca aterosclerotica. In effetti, le citochine pro-infiammatorie prodotte all'interno delle articolazioni colpite localmente nell'AR, come IL-6, che regola sia il sistema immunitario innato che quello adattativo con un ruolo fondamentale nella fisiopatologia dell'AR, sono anche centrali per lo sviluppo dell'aterosclerosi. In particolare, IL-6 è una citochina pleiotropica prodotta da una varietà di tipi di cellule, inclusi linfociti T, macrofagi, monociti, cellule endoteliali e fibroblasti. Questa citochina porta alla produzione di proteine ​​​​della fase acuta nel fegato, tra cui la CRP sierica, tra le altre. La produzione di IL-6 e quindi di CRP sono mediatori chiave dell'infiammazione sistemica e locale osservata nell'AR. Inoltre, è importante sottolineare che l'IL-6 ha dimostrato di essere significativamente associato all'aterosclerosi nei pazienti affetti da AR. Da un lato, questa molecola svolge un ruolo diretto nella mediazione dell'IR inibendo la trasduzione del segnale del recettore dell'insulina e l'azione dell'insulina. D'altra parte, IL-6 è predittivo indipendente della disfunzione endoteliale e una riduzione dei suoi livelli sierici porta a una ridotta attivazione delle cellule endoteliali nei pazienti con AR. Inoltre, è stato dimostrato che i livelli di Lp(a), una lipoproteina con proprietà aterogeniche e trombogeniche, sono più elevati nei soggetti con elevate concentrazioni sieriche di IL-6. Sia le funzioni dell'IL-6 che i suoi livelli circolanti sono parzialmente controllati dal suo recettore (IL-6R). Diversi studi hanno dimostrato un effetto favorevole sul metabolismo lipidico con un trattamento anti-IL-6R, oltre a ridurre l'attività della malattia infiammatoria. Inoltre, una modulazione del metabolismo lipidico, mediata dalla riduzione della Lp(a) e dal miglioramento del ruolo antiossidante del colesterolo HDL, è stata riportata in pazienti con AR dopo trattamento con anti-IL-6R. In questo senso, Sarilumab (il primo anticorpo monoclonale anti-IL-6Rα completamente umano) lega l'IL-6R umana legata alla membrana e solubile con elevata affinità, bloccando così la segnalazione dell'IL-6, senza evidenza di cellule dipendenti dal complemento o dall'anticorpo citotossicità mediata. Negli studi preclinici, Sarilumab ha dimostrato di inibire la segnalazione di IL-6 in modo dose-dipendente. Negli studi di fase II, Sarilumab SC è stato ragionevolmente ben tollerato e ha portato a una diminuzione dei livelli dei reagenti della fase acuta, principalmente nella CRP nei pazienti con AR. Inoltre, nei pazienti con AR trattati con Sarilumab in combinazione con metotrexato, entrambi i farmaci hanno fornito un'efficacia clinica sostenuta, sono stati mostrati miglioramenti significativi negli esiti sintomatici, funzionali e radiografici. A questo proposito, sebbene sia plausibile pensare che il blocco dell'IL-6R possa portare a un effetto benefico sull'aterosclerosi e sulla MetS nei pazienti con AR, questo potenziale effetto non è stato ancora ampiamente valutato. A questo proposito, si sa poco sull'effetto benefico che il blocco dell'IL-6R può causare nella formazione della placca di ateroma, nonché sull'effetto vascolare netto delle variazioni dei lipidi e delle lipoproteine ​​nei pazienti affetti da AR, il che lo rende un potente bersaglio di grande interesse .

Tenendo conto di tutte queste considerazioni, lo scopo di questo studio è valutare mediante PET/TC l'effetto di Sarilumab sulla placca dell'ateroma carotideo (effetto sulla componente infiammatoria e sulla mineralizzazione) in pazienti con diagnosi di RA oltre 6 mesi di Sarilumab trattamento.