Inhalační ZYESAMI™ (Aviptadil acetát) pro léčbu těžkého onemocnění COVID-19 (AVICOVID-2)

Detailní popis:

Napadení alveolární buňky typu II (ATII) prostřednictvím jejího povrchového receptoru ACE2 virem SARS-CoV-2 vede u COVID-19 k respiračnímu selhání, morbiditě a často úmrtnosti. Neexistuje žádná schválená léčba, která by se specificky zaměřovala na poškození plic. Je známo, že vazoaktivní střevní peptid (VIP) cílí na receptor VPAC1 buňky ATII a chrání tuto buňku před všemi druhy zranění, včetně vdechování kouře, vystavení žaludeční kyselině a vystavení infekčním agens. VIP zabraňuje apoptóze, blokuje cytokiny, snižuje hladiny TNFα, obrací poměr CD4/CD8 a snižuje kašel a dušnost v neklinických a klinických studiích. Aviptadil acetát, syntetická forma vazoaktivního intestinálního polypeptidu (VIP), získal označení FDA pro léčbu ARDS a plicní hypertenze a označení léčiva pro vzácné onemocnění v regionu EMEA pro léčbu ARDS a sarkoidů. ZYESAMI™ (Aviptadil) získal FDA Fast Track označení pro léčbu ARDS/akutního plicního poranění při COVID-19.

Cílem této studie je identifikovat pacienty s těžkým COVID-19, u kterých se dosud nerozvinulo respirační selhání, a léčit je inhalačním ZYESAMI™ v naději, že zabrání progresi do kritického COVID-19 s respiračním selháním.

Neklinické studie ukazují, že VIP je ze 70 % koncentrován v plicích, kde se primárně váže na ATII buňky. VIP zabraňuje aktivaci kaspázy-3 v plicích indukované NMDA, inhibuje produkci IL6 a TNFα, chrání před plicním edémem vyvolaným HCl. Tyto a další účinky byly pozorovány v mnoha zvířecích modelových systémech poškození plic u myší, potkanů, morčat, ovce, prasata a psi. V těchto modelech Aviptadil obnovuje bariérovou funkci na rozhraní endotel/alveolární, a tím chrání plíce a další orgány před selháním.

Jak intravenózní, tak inhalační preklinická toxikologie a bezpečnostní farmakologie byly provedeny u čtyř druhů, s šestiměsíčním pokusem inhalovaného Aviptadilu u primátů.

Aviptadil je schválen pro humánní použití při léčbě erektilní dysfunkce ve Skandinávii a několika evropských zemích ve společné formulaci s fentolaminem a prokázal bezpečnost fáze 2 ve studiích pro sarkoid, plicní fibrózu a bronchospasmus. Ve studii fáze I IV Aviptadil u ARDS nebyly pozorovány žádné nežádoucí bezpečnostní signály. V této studii fáze I bylo 8 pacientů s těžkým ARDS na mechanické ventilaci léčeno stoupajícími dávkami VIP. Sedm z 8 pacientů bylo úspěšně extubováno a byli naživu v pětidenním časovém bodě. Šest opustilo nemocnici a jeden zemřel na nesouvisející srdeční příhodu.

Nedávno byla dokončena 60denní studie fáze 2b/3 IV Aviptadilu (NCT 04311697) a byly hlášeny 28denní špičkové bezpečnostní údaje. Nebyly hlášeny žádné neočekávané závažné nežádoucí účinky. Jedinou nežádoucí příhodou, která byla statisticky častější u účastníků léčených Aviptadilem než u účastníků léčených placebem, byl mírný až středně těžký průjem, který nebyl hlášen jako častý vedlejší účinek inhalačního přípravku Aviptadil (30 % vs. 1,5 %; p<. 001). Systémová hypotenze byla pozorována jak u účastníků léčených Aviptadilem, tak u účastníků léčených placebem (25 % vs. 18,5 %; P=NS).

Pod evropským regulačním úřadem bylo provedeno pět studií GCP fáze 2 s Aviptadilem. Studie zdravých dobrovolníků bez GCP prokázaly, že i.v. infuze Aviptadilu je dobře snášena s několika nežádoucími účinky včetně změn krevního tlaku, srdeční frekvence nebo EKG. Kromě publikovaných studií humánního použití byl Aviptadil používán na kombinovaném základě na určitých JIP po mnoho let ve víře, že zachovává život a obnovuje funkci při plicní hypertenzi, ARDS a akutním poškození plic (ALI).

V této studii budou pacienti se závažným onemocněním COVID-19 podle definice FDA, u kterých se nerozvinulo respirační selhání, léčeni nebulizovaným ZYESAMI™ 100 μg v 1 cm3 normálního fyziologického roztoku 3x denně plus Standard of Care vs. placebo + Standard of Care za použití nebulizéru s vyčištěnou síťkou FDA 501(k).

Primárním výsledkem bude progrese do závažnosti COVID-19 (tj. kritický NEBO závažný postupující do kritického) během 28 dnů. Sekundární výsledky budou zahrnovat okysličení krve měřené pulzní oxymetrií, dušnost, toleranci zátěže a hladiny TNFα IL-6 a dalších cytokinů.