Inhalációs ZYESAMI™ (aviptadil-acetát) a súlyos COVID-19 kezelésére (AVICOVID-2)

Részletes leírás:

A SARS-CoV-2 vírus ACE2 felületi receptorán keresztül megtámadja az alveoláris II típusú (ATII) sejtet, ami légzési elégtelenséghez, morbiditáshoz és gyakran halálozáshoz vezet a COVID-19-ben. Nincs olyan jóváhagyott kezelés, amely kifejezetten a tüdősérülésre irányulna. A vazoaktív bélpeptid (VIP) köztudottan megcélozza az ATII sejt VPAC1 receptorát, és megvédi ezt a sejtet mindenféle sérüléstől, beleértve a füst belélegzését, a gyomorsavnak való kitettséget és a fertőző ágenseknek való kitettséget. A VIP megakadályozza az apoptózist, blokkolja a citokineket, csökkenti a TNFα szintjét, megfordítja a CD4/CD8 arányt, valamint csökkenti a köhögést és a nehézlégzést a nem klinikai és klinikai vizsgálatok során. Az aviptadil-acetát, a vazoaktív bélpolipeptid (VIP) szintetikus formája elnyerte az FDA Orphan Drug minősítését az ARDS és a pulmonalis hypertonia kezelésére, valamint az EMEA Ritka Gyógyszer minősítést az ARDS és a Sarcoid kezelésére. A ZYESAMI™ (Aviptadil) megkapta az FDA Fast Track jelölést az ARDS/akut tüdősérülés kezelésére a COVID-19-ben.

A tanulmány célja, hogy azonosítsa azokat a súlyos COVID-19-betegeket, akiknél még nem alakult ki légzési elégtelenség, és belélegezhető ZYESAMI™-val kezeljük őket annak reményében, hogy megakadályozzuk a légzési elégtelenséggel járó kritikus COVID-19-be való progressziót.

A nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a VIP 70%-ban a tüdőben koncentrálódik, ahol elsősorban az ATII sejtekhez kötődik. A VIP megakadályozza az NMDA által kiváltott kaszpáz-3 aktivációt a tüdőben, gátolja az IL6 és TNFα termelődését, védelmet nyújt a HCl által kiváltott tüdőödéma ellen. Ezeket és más hatásokat számos tüdősérüléses állatmodellben figyelték meg egerekben, patkányokban, tengerimalacokban, juhok, sertések és kutyák. Ezekben a modellekben az Aviptadil helyreállítja a gátfunkciót az endothel/alveoláris határfelületen, és ezáltal megvédi a tüdőt és más szerveket a károsodástól.

Mind az intravénás, mind az inhalációs preklinikai toxikológiát és biztonságos farmakológiát négy fajban végezték el, a főemlősökön végzett inhalációs aviptadil hat hónapos kísérletével.

Az Aviptadil Skandináviában és számos európai országban engedélyezett az emberi felhasználásra az erekciós zavarok kezelésére fentolaminnal együtt, és a szarkoiddal, tüdőfibrózissal és hörgőgörcsökkel kapcsolatos vizsgálatok során a 2. fázis biztonságosságát bizonyították. Az ARDS-ben végzett IV Aviptadil-vizsgálat során nem észleltek káros biztonsági jeleket. Ebben az I. fázisú vizsgálatban 8 súlyos ARDS-ben szenvedő, gépi lélegeztetésben szenvedő beteget kezeltek növekvő dózisú VIP-vel. A nyolc beteg közül hetet sikeresen extubáltak, és életben voltak az ötnapos időpontban. Hatan elhagyták a kórházat, egy pedig nem kapcsolódó szívbetegség következtében halt meg.

Az IV Aviptadil (NCT 04311697) 60 napos 2b/3 fázisú vizsgálata a közelmúltban fejeződött be, és 28 napos legfontosabb biztonsági adatokról számoltak be. Váratlan súlyos nemkívánatos eseményekről nem számoltak be. Az egyetlen nemkívánatos esemény, amely statisztikailag gyakrabban fordult elő az Aviptadillal kezelt résztvevők között, mint a placebóval kezelt résztvevők között, az enyhe vagy közepes hasmenés volt, amelyről nem számoltak be az inhalált Aviptadil gyakori mellékhatásaként (30% vs 1,5%; p< ). 001). Szisztémás hipotenziót észleltek mind az Aviptadillal, mind a placebóval kezelt résztvevőknél (25% vs 18,5%; P=NS).

Öt GCP 2. fázisú Aviptadil-próbát végeztek az európai szabályozó hatóságok mellett. Nem GCP egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az i.v. Az Aviptadil infúzió jól tolerálható, kevés mellékhatással, beleértve a vérnyomás, a pulzusszám vagy az EKG változásait. Az emberi felhasználásra vonatkozó publikált tanulmányok mellett az Aviptadilt egyes intenzív osztályokon sok éven át összetett alapon alkalmazzák, abban a hitben, hogy megőrzi az életet és helyreállítja a funkciót pulmonális hipertónia, ARDS és akut tüdősérülés (ALI) esetén.

Ebben a vizsgálatban az FDA meghatározása szerint súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeket, akiknél nem alakult ki légzési elégtelenség, porlasztott ZYESAMI™ 100 μg 1 cm3 normál sóoldattal kezelik naponta háromszor, plusz a Standard of Care vs. placebo + Standard of Care FDA 501(k) tiszta hálós porlasztóval.

Az elsődleges kimenetel a COVID-19 súlyosságának előrehaladása lesz (pl. kritikus VAGY súlyos, kritikussá fejlődő) 28 nap alatt. A másodlagos eredmények közé tartozik a pulzoximetriával mért vér oxigenizáció, nehézlégzés, testmozgástűrés, valamint a TNFα IL-6 és más citokinek szintje.