Geïnhaleerde ZYESAMI™ (Aviptadil-acetaat) voor de behandeling van ernstige COVID-19 (AVICOVID-2)
Geïnhaleerde ZYESAMI™ voor de behandeling van ernstige COVID-19
Korte samenvatting:
Van SARS-CoV-2-virusinfectie is bekend dat het longletsel veroorzaakt dat begint als kortademigheid en inspanningsintolerantie, maar snel kan evolueren naar kritiek COVID-19 met ademhalingsfalen en de behoefte aan niet-invasieve of mechanische ventilatie. Sterftecijfers van wel 80% zijn gemeld onder degenen die mechanische beademing nodig hebben, ondanks de best beschikbare intensive care.
Patiënten met ernstige COVID-19 volgens de FDA-definitie die geen respiratoire insufficiëntie hebben ontwikkeld, worden behandeld met verneveld ZYESAMI™ (aviptadilacetaat, een synthetische versie van Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP)) 100 μg 3x daags plus Standard of Care vs. placebo + Standard of Care met behulp van een FDA 501(k) goedgekeurde mesh-vernevelaar.
Het primaire resultaat is progressie in ernst van COVID-19 (d.w.z. kritiek OF ernstig tot kritiek) gedurende 28 dagen. Secundaire uitkomsten zijn onder meer bloedoxygenatie zoals gemeten door pulsoximetrie, kortademigheid, inspanningstolerantie en niveaus van TNFα IL-6 en andere cytokines.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Gedetailleerde beschrijving:
Aanval van de Alveolaire Type II (ATII)-cel via zijn ACE2-oppervlakreceptor door het SARS-CoV-2-virus leidt tot respiratoire insufficiëntie, morbiditeit en vaak mortaliteit bij COVID-19. Er is geen goedgekeurde behandeling die specifiek gericht is op de longbeschadiging. Van Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) is bekend dat het zich richt op de VPAC1-receptor van de ATII-cel en die cel beschermt tegen allerlei verwondingen, waaronder het inademen van rook, blootstelling aan maagzuur en blootstelling aan infectieuze agentia. VIP voorkomt apoptose, blokkeert cytokines, verlaagt de TNFα-waarden, keert de CD4/CD8-ratio om en vermindert hoest en kortademigheid in niet-klinische en klinische onderzoeken. Aviptadilacetaat, een synthetische vorm van Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP), heeft de status van weesgeneesmiddel van de FDA gekregen voor de behandeling van ARDS en pulmonale hypertensie en de EMEA-status van weesgeneesmiddel voor de behandeling van ARDS en sarcoïd. ZYESAMI™ (Aviptadil) heeft een FDA Fast Track-aanduiding gekregen voor de behandeling van ARDS/Acute Lung Injury bij COVID-19.
Het doel van deze studie is om patiënten met ernstige COVID-19 te identificeren die nog geen respiratoire insufficiëntie hebben ontwikkeld en om ze te behandelen met geïnhaleerde ZYESAMI™ in de hoop progressie naar kritieke COVID-19 met respiratoire insufficiëntie te voorkomen.
Niet-klinische studies tonen aan dat VIP voor 70% geconcentreerd is in de longen, waar het voornamelijk bindt aan ATII-cellen. VIP voorkomt NMDA-geïnduceerde caspase-3-activering in de long, remt de productie van IL6 en TNFα, beschermt tegen door HCl geïnduceerd longoedeem. Deze en andere effecten zijn waargenomen in talrijke diermodelsystemen van longbeschadiging bij muizen, ratten, cavia's, schapen, varkens en honden. In deze modellen herstelt Aviptadil de barrièrefunctie op de endotheliale/alveolaire interface en beschermt zo de longen en andere organen tegen falen.
Zowel intraveneuze als inhalatie preklinische toxicologie en veiligheidsfarmacologie zijn uitgevoerd bij vier soorten, met een zes maanden durende proef met geïnhaleerd Aviptadil bij primaten.
Aviptadil is goedgekeurd voor menselijk gebruik bij de behandeling van erectiestoornissen in Scandinavië en verschillende Europese landen in co-formulering met fentolamine en heeft een bewezen fase 2-veiligheid in onderzoeken naar sarcoïd, longfibrose en bronchospasme. Er werden geen nadelige veiligheidssignalen gezien in een fase I-studie IV Aviptadil bij ARDS. In die fase I-studie werden 8 patiënten met ernstige ARDS op mechanische beademing behandeld met oplopende doses VIP. Zeven van de 8 patiënten werden met succes geëxtubeerd en leefden op het tijdpunt van vijf dagen. Zes verlieten het ziekenhuis en één stierf aan een niet-gerelateerde cardiale gebeurtenis.
Een 60-daagse fase 2b/3-studie met IV Aviptadil (NCT 04311697) is onlangs voltooid en er zijn top-line veiligheidsgegevens van 28 dagen gerapporteerd. Er werden geen onverwachte ernstige bijwerkingen gemeld. De enige bijwerking die statistisch vaker voorkwam bij met Aviptadil behandelde deelnemers dan bij met placebo behandelde deelnemers was milde tot matige diarree, wat niet is gemeld als een frequente bijwerking van geïnhaleerde Aviptadil (30% versus 1,5%; p<. 001). Systemische hypotensie werd waargenomen bij zowel met Aviptadil behandelde als bij met placebo behandelde deelnemers (25% versus 18,5%; P=NS).
Vijf GCP fase 2-onderzoeken met Aviptadil werden uitgevoerd onder Europese regelgevende instantie. Niet-GCP-onderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat i.v. infusie van Aviptadil wordt goed verdragen met weinig bijwerkingen, waaronder veranderingen in bloeddruk, hartslag of ECG. Naast gepubliceerde onderzoeken naar menselijk gebruik, wordt Aviptadil al vele jaren op samengestelde basis gebruikt op bepaalde ICU's in de overtuiging dat het leven in stand houdt en de functie herstelt bij pulmonale hypertensie, ARDS en acuut longletsel (ALI).
In deze studie zullen patiënten met ernstige COVID-19 volgens de FDA-definitie die geen respiratoire insufficiëntie hebben ontwikkeld, worden behandeld met vernevelde ZYESAMI™ 100 μg in 1 cc normale zoutoplossing 3x per dag plus Standard of Care vs. placebo + Standard of Care met behulp van een FDA 501(k) goedgekeurde mesh-vernevelaar.
Het primaire resultaat is progressie naar de ernst van COVID-19 (d.w.z. kritiek OF ernstig tot kritiek) gedurende 28 dagen. Secundaire uitkomsten zijn onder meer bloedoxygenatie zoals gemeten door pulsoximetrie, kortademigheid, inspanningstolerantie en niveaus van TNFα IL-6 en andere cytokines.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Robert E Besthof, MIM
- Telefoonnummer: +48425461134
- E-mail: rbesthof@neurorxpharma.com
Studie Locaties
-
-
California
-
Fullerton, California, Verenigde Staten, 92835
- Werving
- St. Jude Medical Center
-
Contact:
- Linda Gozar
- E-mail: linda.gozar@stjoe.org
-
Irvine, California, Verenigde Staten, 92697
- Werving
- University of California - Irvine
-
Contact:
- Rosie Magallon
- E-mail: rmagallo@hs.uci.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Richard Lee, MD
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Verenigde Staten, 33136
- Werving
- University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine (UMMSM)
-
Contact:
- Mayra Vidro
- Telefoonnummer: 305-243-7047
- E-mail: mvidro@med.miami.edu
-
Contact:
- Russell Saltzman
- Telefoonnummer: 305 243 1152
- E-mail: r.saltzman@med.miami.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Dushyantha Jayaweera, MD
-
Orlando, Florida, Verenigde Staten, 32803
- Werving
- Advent Health Research Institute
-
Contact:
- Mariam Lobbous
- Telefoonnummer: 407-303-5915
- E-mail: mariam.lobbous@adventhealth.com
-
Hoofdonderzoeker:
- Amay Parikh, MD
-
-
Illinois
-
Winfield, Illinois, Verenigde Staten, 60190
- Werving
- Northwestern Medical Group
-
Contact:
- Sarah Madia
- Telefoonnummer: 630-933-5281
- E-mail: sarah.madia@nm.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Luis Manrique, MD
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Verenigde Staten, 40202
- Werving
- University of Louisville Hospital
-
Contact:
- Elizabeth Cooke
- E-mail: Elizabetha.cooke@louisville.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Rainer Lenhardt, MD
-
-
Nebraska
-
North Platte, Nebraska, Verenigde Staten, 69101
- Werving
- Great Plains Health
-
Contact:
- Cynthia Brady
- Telefoonnummer: 308-568-3651
-
Contact:
- bradycj@gphealth.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Eduardo Freitas, MD
-
-
Nevada
-
Las Vegas, Nevada, Verenigde Staten, 89102
- Werving
- University Medical Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Shadaba Asad, MD
-
-
New Jersey
-
Teaneck, New Jersey, Verenigde Staten, 07666
- Werving
- Holy Name Medical Center
-
Contact:
- Patty Kiledjian
- E-mail: pkiledjian@holyname.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Suraj Saggar, MD
-
-
Ohio
-
Kettering, Ohio, Verenigde Staten, 45429
- Werving
- Kettering Health Network
-
Contact:
- Daniel Geyer
- E-mail: Daniel.Geyer@ketteringhealth.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Jeffery Weinstein, MD
-
-
Pennsylvania
-
Doylestown, Pennsylvania, Verenigde Staten, 18901
- Werving
- Doylestown Hospital
-
Contact:
- Teresa Mannion
- Telefoonnummer: 215-345-2842
- E-mail: TMannion@dh.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Les Szekely, MD
-
-
South Carolina
-
Greenwood, South Carolina, Verenigde Staten, 29646
- Werving
- Self Regional Healthcare
-
Contact:
- erin smith
- Telefoonnummer: 864-725-1967
- E-mail: Erin.Smith@selfregional.org
-
Hoofdonderzoeker:
- John Tejada, MD
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Verenigde Staten, 78229
- Werving
- University of Texas San Antonio Medical Arts and Research Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Thomas Patterson, MD
-
Contact:
- Robin Tragus
- Telefoonnummer: 210-567-5262
- E-mail: tragus@uthscsa.edu
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Ernstige COVID-19, zoals gedefinieerd door klinische symptomen die wijzen op ernstige systemische ziekte met COVID-19, zuurstof krijgen en ontmoeten
Een van de volgende:
Ademhalingsfrequentie ≥ 30 per minuut Hartfrequentie ≥ 125 per minuut SpO2 ≤ 93% op kamerlucht op zeeniveau PaO2/FiO2 < 300 mmHg of SpO2/FiO2 < 315 mmHg
- Positieve test met standaard RT-PCR-assay of gelijkwaardig in de afgelopen 7 dagen
- Arts stelt vast dat de patiënt SOC-therapie krijgt en standaardzorg zal krijgen als de patiënt doorgroeit naar Kritieke COVID-19, patiënt moet volledig zijn CODE
Uitsluitingscriteria:
- Bewijs van kritieke COVID-19
- Onvermogen om vernevelde medicijnen te gebruiken, of voorgeschiedenis van bronchospasme met inhalatiemedicatie
- Leeftijd
- Gemiddelde arteriële druk < 65 mm Hg na initiële ziekenhuisstabilisatie,
- Niet-COVID-19 onomkeerbare onderliggende aandoening met een verwacht fataal beloop binnen 6 maanden of met een hoog risico op overlijden;
- Immunosuppressieve behandeling voor transplantatie of andere ziekten die gepaard gaan met hoge mortaliteit;
- Kanker in stadium IV of kanker die actief wordt behandeld met chemotherapie, immunotherapie of checkpointremmers; acuut nierfalen of chronische nierinsufficiëntie met een GFR van minder dan 30; CHF New York Heart Association klasse III of IV, nieuwe neurologische aandoening in de afgelopen 3 maanden of chronische neurologische aandoening of andere die van invloed zou kunnen zijn op de beoordeling van de oplossing van ernstige COVID-19-respiratoire insufficiëntie
- Myocardinfarct in voorgaande zes maanden of troponine >0,5
- Recente voorgeschiedenis van veneuze trombotische voorvallen (PE/DVT) in de afgelopen 3 maanden.
- Nieuwe diagnose van boezemfibrilleren in de afgelopen 3 maanden. Aanvaardbaar indien langer dan 3 maanden en goed gecontroleerd naar de mening van de onderzoeker
- Waterige diarree die vervanging van 1 liter of meer van iv-vloeistoffen en elektrolyten vereist
- Zwangerschap
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Ernstige COVID-19 ZYESAMI™
Patiënten met ernstige COVID-19 die behandeld moeten worden met geïnhaleerde ZYESAMI™ (aviptadil) met een mesh-vernevelaar 100 μg 3x per dag
|
Geïnhaleerd ZYESAMI ™ (aviptadilacetaat) 100 μg 3x daags door mesh-vernevelaar
Gebruik van 510(k) vernevelaar met geklaarde mesh om onderzoeksproduct toe te dienen
|
|
Experimenteel: Ernstige COVID-19 Placebo
Patiënten met ernstige COVID-19 moeten 3x per dag worden behandeld met geïnhaleerde placebo
|
Gebruik van 510(k) vernevelaar met geklaarde mesh om onderzoeksproduct toe te dienen
Normale zoutoplossing inhalatie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressie tot ademhalingsinsufficiëntie
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Progressie naar respiratoire insufficiëntie wordt gedefinieerd als de behoefte aan mechanische beademing, niet-invasieve beademing of high flow nasale zuurstof
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bloedoxygenatie
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Bloed PO2 zoals gemeten met pulsoximetrie
|
28 dagen
|
|
RPD Dyspnoe-schaal
Tijdsspanne: 28 dagen
|
0 = helemaal geen kortademigheid 0,5 = heel, heel lichte kortademigheid
7 = ernstige kortademigheid of zeer moeilijk ademen 8 9 = extreem ernstige kortademigheid 10 = zo ernstige kortademigheid dat u de oefening of activiteit moet stoppen |
28 dagen
|
|
Afstand gelopen in zes minuten
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Afstand gelopen in zes minuten
|
28 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NeuroRx
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- RLF-100_002
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
IPD delen Ondersteunend informatietype
- Leerprotocool
- Statistisch Analyse Plan (SAP)
- Formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
- Klinisch onderzoeksrapport (CSR)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .