ZYESAMI™ inalatório (acetato de aviptadil) para o tratamento de COVID-19 grave (AVICOVID-2)

Descrição detalhada:

O ataque da célula alveolar tipo II (ATII) por meio de seu receptor de superfície ACE2 pelo vírus SARS-CoV-2 leva à insuficiência respiratória, morbidade e frequentemente mortalidade no COVID-19. Não há tratamento aprovado que vise especificamente a lesão pulmonar. Sabe-se que o Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP) tem como alvo o receptor VPAC1 da célula ATII e protege essa célula contra todos os tipos de lesões, incluindo inalação de fumaça, exposição ao ácido estomacal e exposição a agentes infecciosos. O VIP previne a apoptose, bloqueia citocinas, reduz os níveis de TNFα, reverte a relação CD4/CD8 e reduz a tosse e a dispneia em estudos não clínicos e clínicos. O acetato de aviptadil, uma forma sintética do polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), recebeu a designação de medicamento órfão da FDA para o tratamento de SDRA e hipertensão pulmonar e a designação de medicamento órfão da EMEA para o tratamento de SDRA e sarcóide. ZYESAMI™ (Aviptadil) recebeu a designação Fast Track da FDA para o tratamento de SDRA/lesão pulmonar aguda em COVID-19.

O objetivo deste estudo é identificar pacientes com COVID-19 grave que ainda não desenvolveram insuficiência respiratória e tratá-los com ZYESAMI™ inalatório na esperança de prevenir a progressão para COVID-19 Crítico com Insuficiência Respiratória.

Estudos não clínicos demonstram que o VIP está 70% concentrado no pulmão, onde se liga principalmente às células ATII. VIP previne a ativação de caspase-3 induzida por NMDA no pulmão, inibe a produção de IL6 e TNFα, protege contra edema pulmonar induzido por HCl. ovinos, suínos e cães. Nesses modelos, o Aviptadil restaura a função de barreira na interface endotelial/alveolar e, assim, protege o pulmão e outros órgãos contra falhas.

A toxicologia pré-clínica intravenosa e inalatória e a farmacologia de segurança foram realizadas em quatro espécies, com um teste de seis meses de Aviptadil inalado em primatas.

Aviptadil é aprovado para uso humano no tratamento da disfunção erétil na Escandinávia e em vários países europeus em co-formulação com fentolamina e demonstrou segurança de fase 2 em ensaios para sarcóide, fibrose pulmonar e broncoespasmo. Nenhum sinal de segurança adverso foi observado em um ensaio de fase I IV Aviptadil em ARDS. Nesse estudo de fase I, 8 pacientes com SDRA grave em ventilação mecânica foram tratados com doses crescentes de VIP. Sete dos 8 pacientes foram extubados com sucesso e estavam vivos no ponto de tempo de cinco dias. Seis deixaram o hospital e um morreu de um evento cardíaco não relacionado.

Um teste de fase 2b/3 de 60 dias de IV Aviptadil (NCT 04311697) concluiu recentemente a inscrição e os dados de segurança de primeira linha de 28 dias foram relatados. Nenhum evento adverso grave imprevisto foi relatado. O único evento adverso que foi estatisticamente mais frequente nos participantes tratados com Aviptadil do que entre os participantes tratados com placebo foi diarreia leve a moderada, que não foi relatada como um efeito colateral frequente do Aviptadil inalado (30% vs 1,5%; p<. 001). Hipotensão sistêmica foi observada em participantes tratados com Aviptadil e tratados com placebo (25% vs 18,5%; P=NS).

Cinco ensaios GCP fase 2 de Aviptadil foram conduzidos sob a autoridade reguladora europeia. Estudos de voluntários saudáveis ​​não GCP mostraram que a administração i.v. A infusão de Aviptadil é bem tolerada com poucos efeitos adversos, incluindo alterações na pressão arterial, frequência cardíaca ou ECG. Além dos estudos publicados de uso humano, o Aviptadil tem sido usado de forma combinada em certas UTIs por muitos anos, na crença de que preserva a vida e restaura a função na hipertensão pulmonar, SDRA e lesão pulmonar aguda (LPA).

Neste estudo, os pacientes com COVID-19 grave pela definição do FDA que não desenvolveram insuficiência respiratória serão tratados com ZYESAMI™ 100 μg nebulizado em 1 cc de solução salina normal 3x ao dia mais Standard of Care vs. placebo + Standard of Care usando um nebulizador de malha aprovado pela FDA 501(k).

O desfecho primário será a progressão para a gravidade do COVID-19 (ou seja, crítico OU grave progredindo para crítico) ao longo de 28 dias. Os resultados secundários incluirão a oxigenação sanguínea medida por oximetria de pulso, dispnéia, tolerância ao exercício e níveis de TNFα IL-6 e outras citocinas.