Inhaliertes ZYESAMI™ (Aviptadilacetat) zur Behandlung von schwerem COVID-19 (AVICOVID-2)

Detaillierte Beschreibung:

Der Angriff der Alveolar-Typ-II-Zelle (ATII) über ihren ACE2-Oberflächenrezeptor durch das SARS-CoV-2-Virus führt zu Atemstillstand, Morbidität und häufig Mortalität bei COVID-19. Es gibt keine zugelassene Behandlung, die speziell auf die Lungenschädigung abzielt. Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) ist dafür bekannt, dass es auf den VPAC1-Rezeptor der ATII-Zelle abzielt und diese Zelle vor allen Arten von Verletzungen schützt, einschließlich Rauchvergiftung, Kontakt mit Magensäure und Kontakt mit Infektionserregern. VIP verhindert Apoptose, blockiert Zytokine, senkt die TNFα-Spiegel, kehrt das CD4/CD8-Verhältnis um und reduziert Husten und Atemnot in nichtklinischen und klinischen Studien. Aviptadilacetat, eine synthetische Form des vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP), wurde von der FDA der Orphan-Drug-Status für die Behandlung von ARDS und pulmonaler Hypertonie und der EMEA-Orphan-Drug-Status für die Behandlung von ARDS und Sarkoidose verliehen. ZYESAMI™ (Aviptadil) hat von der FDA den Fast-Track-Status für die Behandlung von ARDS/akuter Lungenschädigung bei COVID-19 erhalten.

Das Ziel dieser Studie ist es, Patienten mit schwerem COVID-19 zu identifizieren, die noch kein Atemversagen entwickelt haben, und sie mit inhaliertem ZYESAMI™ zu behandeln, in der Hoffnung, das Fortschreiten zu einem kritischen COVID-19 mit Atemversagen zu verhindern.

Nichtklinische Studien zeigen, dass VIP zu 70 % in der Lunge konzentriert ist, wo es hauptsächlich an ATII-Zellen bindet. VIP verhindert die NMDA-induzierte Caspase-3-Aktivierung in der Lunge, hemmt die IL6- und TNFα-Produktion, schützt vor HCl-induziertem Lungenödem, Diese und andere Wirkungen wurden in zahlreichen Tiermodellsystemen für Lungenschädigung bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Schafe, Schweine und Hunde. In diesen Modellen stellt Aviptadil die Barrierefunktion an der endothelialen/alveolären Grenzfläche wieder her und schützt dadurch die Lunge und andere Organe vor Versagen.

Sowohl intravenöse als auch inhalative präklinische Toxikologie und Sicherheitspharmakologie wurden bei vier Tierarten durchgeführt, mit einer sechsmonatigen Studie mit inhaliertem Aviptadil bei Primaten.

Aviptadil ist in Skandinavien und mehreren europäischen Ländern in Co-Formulierung mit Phentolamin für die Anwendung am Menschen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen und hat in Studien für Sarkoidose, Lungenfibrose und Bronchospasmus eine nachgewiesene Phase-2-Sicherheit. In einer Phase-I-Studie IV mit Aviptadil bei ARDS wurden keine nachteiligen Sicherheitssignale beobachtet. In dieser Phase-I-Studie wurden 8 Patienten mit schwerem ARDS unter mechanischer Beatmung mit ansteigenden VIP-Dosen behandelt. Sieben der 8 Patienten wurden erfolgreich extubiert und lebten am fünftägigen Zeitpunkt. Sechs verließen das Krankenhaus und einer starb an einem unabhängigen Herzereignis.

Eine 60-tägige Phase-2b/3-Studie mit IV Aviptadil (NCT 04311697) hat kürzlich die Rekrutierung abgeschlossen, und es wurden Top-Line-Sicherheitsdaten für 28 Tage gemeldet. Es wurden keine unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Die einzige Nebenwirkung, die bei den mit Aviptadil behandelten Teilnehmern statistisch häufiger auftrat als bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, war leichter bis mittelschwerer Durchfall, der nicht als häufige Nebenwirkung von inhaliertem Aviptadil berichtet wurde (30 % vs. 1,5 %; p < . 001). Systemische Hypotonie wurde sowohl bei den mit Aviptadil behandelten als auch bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern beobachtet (25 % vs. 18,5 %; P = NS).

Fünf GCP-Phase-2-Studien mit Aviptadil wurden unter der europäischen Aufsichtsbehörde durchgeführt. Nicht GCP-Studien mit gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass i.v. Die Infusion von Aviptadil wird gut vertragen, mit wenigen Nebenwirkungen, einschließlich Veränderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz oder des EKG. Zusätzlich zu den veröffentlichten Studien zur Anwendung beim Menschen wird Aviptadil seit vielen Jahren auf einer zusammengesetzten Basis auf bestimmten Intensivstationen verwendet, in der Überzeugung, dass es Leben erhält und die Funktion bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung (ALI) wiederherstellt.

In dieser Studie werden Patienten mit schwerem COVID-19 gemäß FDA-Definition, die keine Ateminsuffizienz entwickelt haben, mit zerstäubtem ZYESAMI™ 100 μg in 1 ml normaler Kochsalzlösung 3-mal täglich plus Behandlungsstandard vs. Placebo + Standard of Care unter Verwendung eines von der FDA 501(k) zugelassenen Mesh-Verneblers.

Das primäre Ergebnis ist die Progression zum Schweregrad von COVID-19 (d. h. kritisch ODER schwer fortschreitend bis kritisch) über 28 Tage. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Sauerstoffversorgung des Blutes, gemessen durch Pulsoximetrie, Dyspnoe, Belastungstoleranz und die Werte von TNFα IL-6 und anderen Zytokinen.