Inhaloitava ZYESAMI™ (aviptadiliasetaatti) vaikean COVID-19:n hoitoon (AVICOVID-2)

Yksityiskohtainen kuvaus:

SARS-CoV-2-viruksen hyökkäys alveolaarisen tyypin II (ATII) soluun sen ACE2-pintareseptorin kautta johtaa hengitysvajeeseen, sairastumiseen ja usein kuolleisuuteen COVID-19:ssä. Ei ole hyväksyttyä hoitoa, joka kohdistuisi erityisesti keuhkovaurioon. Vasoaktiivisen suolen peptidin (VIP) tiedetään kohdistuvan ATII-solun VPAC1-reseptoriin ja suojaavan tätä solua kaikilta vaurioilta, mukaan lukien savun hengittäminen, altistuminen mahahapolle ja altistumiselta tartunta-aineille. VIP estää apoptoosia, estää sytokiinit, alentaa TNFa-tasoja, kääntää CD4/CD8-suhteen ja vähentää yskää ja hengenahdistusta ei-kliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa. Aviptadiiliasetaatti, vasoaktiivisen suolen polypeptidin (VIP) synteettinen muoto, on saanut FDA:n harvinaislääkeluokitus ARDS:n ja keuhkoverenpainetaudin hoidossa ja EMEA-harvinaislääkkeen nimitys ARDS:n ja sarkoidin hoitoon. ZYESAMI™ (Aviptadil) on saanut FDA:n Fast Track -nimityksen ARDS:n/akuutin keuhkovaurion hoitoon COVID-19:ssä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa vaikea COVID-19-potilaat, joille ei ole vielä kehittynyt hengitysvajaus, ja hoitaa heitä inhaloitavalla ZYESAMI™-valmisteella, jotta voidaan estää eteneminen kriittiseen COVID-19-virukseen, johon liittyy hengitysvajaus.

Ei-kliiniset tutkimukset osoittavat, että VIP on 70 % keskittynyt keuhkoihin, missä se sitoutuu ensisijaisesti ATII-soluihin. VIP estää NMDA:n aiheuttamaa kaspaasi-3:n aktivaatiota keuhkoissa, estää IL6:n ja TNFa:n tuotantoa, suojaa HCl:n aiheuttamalta keuhkopöhöltä. Näitä ja muita vaikutuksia on havaittu lukuisissa eläinmallijärjestelmissä keuhkovaurioista hiirillä, rotilla, marsuilla, lampaat, siat ja koirat. Näissä malleissa Aviptadil palauttaa endoteelin/alveolaarisen rajapinnan estetoiminnan ja suojaa siten keuhkoja ja muita elimiä vaurioilta.

Sekä suonensisäinen että inhaloitava prekliininen toksikologia ja turvallisuusfarmakologia on suoritettu neljällä lajilla, ja kuuden kuukauden koe inhaloitavalla aviptadililla kädellisillä.

Aviptadil on hyväksytty ihmisten käyttöön erektiohäiriöiden hoidossa Skandinaviassa ja useissa Euroopan maissa yhdessä fentolamiinin kanssa, ja sen on osoitettu olevan vaiheen 2 turvallisuus sarkoidi-, keuhkofibroosi- ja bronkospasmitutkimuksissa. Haitallisia turvallisuussignaaleja ei havaittu vaiheen I tutkimuksessa IV Aviptadil ARDS:ssä. Tässä vaiheen I tutkimuksessa 8 potilasta, joilla oli vaikea ARDS mekaanisella ventilaatiolla, hoidettiin nousevilla VIP-annoksilla. Seitsemän kahdeksasta potilaasta ekstuboitiin onnistuneesti ja olivat elossa viiden päivän ajankohdassa. Kuusi lähti sairaalasta ja yksi menehtyi sydänkohtaukseen.

IV Aviptadil (NCT 04311697) 60 päivän vaiheen 2b/3 koe on hiljattain saatettu päätökseen, ja 28 päivän huippuluokan turvallisuustiedot on raportoitu. Odottamattomia vakavia haittatapahtumia ei raportoitu. Ainoa haittatapahtuma, joka oli tilastollisesti yleisempi Aviptadil-hoitoa saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, oli lievä tai keskivaikea ripuli, jota ei ole raportoitu inhaloidun Aviptadilin yleisenä sivuvaikutuksena (30 % vs 1,5 %; p< ). 001). Systeemistä hypotensiota havaittiin sekä aviptadililla että lumelääkettä saaneilla potilailla (25 % vs 18,5 %; P=NS).

Viisi Aviptadilin GCP-vaiheen 2 koetta suoritettiin eurooppalaisen sääntelyviranomaisen alaisuudessa. Terveiden vapaaehtoisten ei-GCP-tutkimukset ovat osoittaneet, että i.v. Aviptadil-infuusio on hyvin siedetty ja sillä on vain vähän haittavaikutuksia, kuten verenpaineen, sykkeen tai EKG:n muutoksia. Julkaistujen ihmiskäyttöä koskevien tutkimusten lisäksi aviptadiilia on käytetty monien vuosien ajan tietyissä teho-osastoissa yhdistelmänä uskoen, että se säilyttää elämän ja palauttaa toiminnan keuhkoverenpainetaudissa, ARDS:ssä ja akuutissa keuhkovauriossa (ALI).

Tässä tutkimuksessa potilaita, joilla on FDA:n määritelmän mukaan vaikea COVID-19 ja joille ei ole kehittynyt hengitysvajausta, hoidetaan sumuttetulla ZYESAMI™ 100 µg:lla 1 cm3:ssa normaalia suolaliuosta 3 kertaa päivässä plus Standard of Care vs. lumelääke + Standard of Care käyttämällä FDA 501(k) -puhdistettua verkkosumutinta.

Ensisijainen tulos on COVID-19:n eteneminen vakavuudeltaan (ts. kriittinen TAI vaikea, etenevä kriittiseksi) yli 28 päivän ajan. Toissijaisia ​​tuloksia ovat veren hapetus pulssioksimetrialla mitattuna, hengenahdistus, rasitustoleranssi sekä TNFα IL-6:n ja muiden sytokiinien tasot.