Inhalerad ZYESAMI™ (Aviptadil Acetate) för behandling av svår covid-19 (AVICOVID-2)

Detaljerad beskrivning:

Attack av Alveolar Type II (ATII)-cellen via dess ACE2-ytreceptor av SARS-CoV-2-viruset leder till andningssvikt, sjuklighet och ofta dödlighet i COVID-19. Det finns ingen godkänd behandling som specifikt riktar sig mot lungskadan. Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) är känd för att rikta in sig på VPAC1-receptorn i ATII-cellen och för att skydda den cellen mot alla slags skador, inklusive rökinandning, exponering för magsyra och exponering för smittämnen. VIP förhindrar apoptos, blockerar cytokiner, sänker TNFα-nivåer, reverserar CD4/CD8-förhållandet och minskar hosta och dyspné i icke-kliniska och kliniska studier. Aviptadilacetat, en syntetisk form av Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP) har tilldelats FDA Orphan Drug Designation för behandling av ARDS och pulmonell hypertension och EMEA Orphan Drug Designation för behandling av ARDS och sarkoid. ZYESAMI™ (Aviptadil) har beviljats ​​FDA Fast Track-beteckning för behandling av ARDS/akut lungskada vid COVID-19.

Syftet med denna studie är att identifiera patienter med allvarlig COVID-19 som ännu inte har utvecklat andningssvikt och att behandla dem med inhalerad ZYESAMI™ i hopp om att förhindra progression till Kritisk COVID-19 med andningssvikt.

Icke-kliniska studier visar att VIP är 70 % koncentrerat i lungan, där det binder främst till ATII-celler. VIP förhindrar NMDA-inducerad kaspas-3-aktivering i lungan, hämmar IL6- och TNFα-produktion, skyddar mot HCl-inducerat lungödem. Dessa och andra effekter har observerats i ett flertal djurmodellsystem av lungskada hos möss, råttor, marsvin, får, svin och hundar. I dessa modeller återställer Aviptadil barriärfunktionen vid gränssnittet endotel/alveol och skyddar därigenom lungan och andra organ från fel.

Både intravenös och inhalationspreklinisk toxikologi och säkerhetsfarmakologi har utförts i fyra arter, med ett sex månader långt försök med inhalerad Aviptadil hos primater.

Aviptadil är godkänt för human användning vid behandling av erektil dysfunktion i Skandinavien och flera europeiska länder i samformulering med fentolamin och har en påvisad fas 2-säkerhet i studier för sarkoid, lungfibros och bronkospasm. Inga negativa säkerhetssignaler sågs i en fas I-studie IV Aviptadil vid ARDS. I den fas I-studien behandlades 8 patienter med svår ARDS på mekanisk ventilation med stigande doser av VIP. Sju av de 8 patienterna extuberades framgångsrikt och levde vid fem dagars tidpunkt. Sex lämnade sjukhuset och en dog av en orelaterade hjärthändelse.

En 60-dagars fas 2b/3-studie med IV Aviptadil (NCT 04311697) har nyligen avslutat inskrivningen och 28-dagars top-line säkerhetsdata har rapporterats. Inga oväntade allvarliga biverkningar rapporterades. Den enda biverkning som statistiskt sett var vanligare hos Aviptadil-behandlade deltagare än bland placebobehandlade deltagare var mild till måttlig diarré, vilket inte har rapporterats som en frekvent biverkning av inhalerad Aviptadil (30 % vs 1,5 %; p< . 001). Systemisk hypotoni sågs hos både Aviptadil-behandlade och placebobehandlade deltagare (25 % mot 18,5 %; P=NS).

Fem GCP fas 2-prövningar av Aviptadil genomfördes under europeisk tillsynsmyndighet. Icke GCP friska frivilliga studier har visat att i.v. infusion av Aviptadil tolereras väl med få biverkningar inklusive förändringar i blodtryck, hjärtfrekvens eller EKG. Utöver publicerade studier av mänsklig användning har Aviptadil använts på en sammansatt basis på vissa intensivvårdsavdelningar i många år i tron ​​att det bevarar liv och återställer funktionen vid pulmonell hypertoni, ARDS och akut lungskada (ALI).

I denna studie kommer patienter med allvarlig covid-19 enligt FDA-definition som inte har utvecklat andningssvikt att behandlas med nebuliserad ZYESAMI™ 100 μg i 1 cc normal koksaltlösning 3 gånger dagligen plus Standard of Care vs. placebo + Standard of Care med en FDA 501(k)-godkänd mesh-nebulisator.

Det primära resultatet kommer att vara progression till svårighetsgraden av COVID-19 (dvs. kritisk ELLER allvarlig utveckling till kritisk) under 28 dagar. Sekundära resultat kommer att inkludera blodsyresättning mätt med pulsoximetri, dyspné, träningstolerans och nivåer av TNFα IL-6 och andra cytokiner.