ZYESAMI™ (acetato de aviptadil) inhalado para el tratamiento de la COVID-19 grave (AVICOVID-2)

Descripción detallada:

El ataque de la célula alveolar tipo II (ATII) a través de su receptor de superficie ACE2 por parte del virus SARS-CoV-2 provoca insuficiencia respiratoria, morbilidad y, con frecuencia, mortalidad en la COVID-19. No existe un tratamiento aprobado que se dirija específicamente a la lesión pulmonar. Se sabe que el péptido intestinal vasoactivo (VIP) se dirige al receptor VPAC1 de la célula ATII y protege esa célula contra todo tipo de lesiones, incluida la inhalación de humo, la exposición al ácido estomacal y la exposición a agentes infecciosos. VIP previene la apoptosis, bloquea las citocinas, reduce los niveles de TNFα, invierte la relación CD4/CD8 y reduce la tos y la disnea en estudios clínicos y no clínicos. El acetato de aviptadil, una forma sintética de polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), ha recibido la designación de medicamento huérfano de la FDA para el tratamiento del SDRA y la hipertensión pulmonar y la designación de medicamento huérfano de la EMEA para el tratamiento del SDRA y la sarcoide. ZYESAMI™ (Aviptadil) ha recibido la designación de vía rápida de la FDA para el tratamiento de ARDS/lesión pulmonar aguda en COVID-19.

El objetivo de este estudio es identificar pacientes con COVID-19 grave que aún no han desarrollado insuficiencia respiratoria y tratarlos con ZYESAMI™ inhalado con la esperanza de prevenir la progresión a COVID-19 crítico con insuficiencia respiratoria.

Los estudios no clínicos demuestran que el VIP se concentra en un 70 % en el pulmón, donde se une principalmente a las células ATII. VIP previene la activación de caspasa-3 inducida por NMDA en el pulmón, inhibe la producción de IL6 y TNFα, protege contra el edema pulmonar inducido por HCl. Estos y otros efectos se han observado en numerosos sistemas de modelos animales de lesión pulmonar en ratones, ratas, cobayas, ovejas, cerdos y perros. En estos modelos, Aviptadil restaura la función de barrera en la interfaz endotelial/alveolar y, por lo tanto, protege el pulmón y otros órganos de fallas.

Tanto la toxicología preclínica intravenosa como por inhalación y la farmacología de seguridad se han realizado en cuatro especies, con un ensayo de seis meses de aviptadil inhalado en primates.

Aviptadil está aprobado para uso humano en el tratamiento de la disfunción eréctil en Escandinavia y varios países europeos en coformulación con fentolamina y tiene una seguridad de fase 2 demostrada en ensayos para sarcoide, fibrosis pulmonar y broncoespasmo. No se observaron señales de seguridad adversas en un ensayo de fase I IV Aviptadil en ARDS. En ese ensayo de fase I, 8 pacientes con SDRA severo en ventilación mecánica fueron tratados con dosis ascendentes de VIP. Siete de los 8 pacientes fueron extubados con éxito y estaban vivos a los cinco días. Seis abandonaron el hospital y uno murió de un evento cardíaco no relacionado.

Un ensayo de fase 2b/3 de 60 días de IV Aviptadil (NCT 04311697) completó recientemente la inscripción y se informaron datos de seguridad de primera línea de 28 días. No se informaron eventos adversos graves inesperados. El único evento adverso que fue estadísticamente más frecuente en los participantes tratados con aviptadil que entre los participantes tratados con placebo fue la diarrea de leve a moderada, que no se ha informado como un efecto secundario frecuente del aviptadil inhalado (30 % frente a 1,5 %; p < 0,000). 001). Se observó hipotensión sistémica en los participantes tratados con aviptadil y con placebo (25 % frente a 18,5 %; P=NS).

Se realizaron cinco ensayos de fase 2 de GCP de Aviptadil bajo la autoridad reguladora europea. Los estudios en voluntarios sanos que no son GCP han demostrado que i.v. La infusión de Aviptadil se tolera bien con pocos efectos adversos, incluidas alteraciones en la presión arterial, la frecuencia cardíaca o el ECG. Además de los estudios publicados sobre el uso en humanos, Aviptadil se ha utilizado en forma compuesta en ciertas UCI durante muchos años con la creencia de que preserva la vida y restaura la función en la hipertensión pulmonar, SDRA y lesión pulmonar aguda (ALI).

En este estudio, los pacientes con COVID-19 grave según la definición de la FDA que no han desarrollado insuficiencia respiratoria serán tratados con ZYESAMI™ 100 μg nebulizado en 1 cc de solución salina normal 3 veces al día más el tratamiento estándar vs. placebo + atención estándar con un nebulizador de malla transparente FDA 501(k).

El resultado primario será la progresión a la gravedad de COVID-19 (es decir, crítico O severo que progresa a crítico) durante 28 días. Los resultados secundarios incluirán la oxigenación de la sangre medida por oximetría de pulso, disnea, tolerancia al ejercicio y niveles de TNFα IL-6 y otras citocinas.