ZYESAMI™ inhalé (acétate d'aviptadil) pour le traitement de la COVID-19 sévère (AVICOVID-2)
ZYESAMI™ inhalé pour le traitement de la COVID-19 sévère
Bref résumé:
L'infection par le virus SARS-CoV-2 est connue pour provoquer des lésions pulmonaires qui commencent par une dyspnée et une intolérance à l'exercice, mais peuvent rapidement évoluer vers un COVID-19 critique avec insuffisance respiratoire et nécessiter une ventilation non invasive ou mécanique. Des taux de mortalité atteignant 80 % ont été signalés chez les personnes nécessitant une ventilation mécanique, malgré les meilleurs soins intensifs disponibles.
Les patients atteints de COVID-19 sévère selon la définition de la FDA qui n'ont pas développé d'insuffisance respiratoire doivent être traités avec ZYESAMI™ nébulisé (acétate d'aviptadil, une version synthétique du polypeptide intestinal vasoactif (VIP)) 100 μg 3x par jour plus la norme de soins vs. placebo + norme de soins à l'aide d'un nébuliseur à mailles autorisé par la FDA 501 (k).
Le critère de jugement principal sera la progression de la gravité de la COVID-19 (c.-à-d. critique OU grave évoluant vers critique) sur 28 jours. Les critères de jugement secondaires incluront l'oxygénation du sang telle que mesurée par l'oxymétrie de pouls, la dyspnée, la tolérance à l'exercice et les niveaux de TNFα IL-6 et d'autres cytokines.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Description détaillée:
L'attaque de la cellule alvéolaire de type II (ATII) via son récepteur de surface ACE2 par le virus SARS-CoV-2 entraîne une insuffisance respiratoire, une morbidité et fréquemment une mortalité dans le COVID-19. Il n'existe aucun traitement approuvé ciblant spécifiquement la lésion pulmonaire. Le peptide intestinal vasoactif (VIP) est connu pour cibler le récepteur VPAC1 de la cellule ATII et pour protéger cette cellule contre toutes sortes de blessures, y compris l'inhalation de fumée, l'exposition à l'acide gastrique et l'exposition à des agents infectieux. Le VIP prévient l'apoptose, bloque les cytokines, abaisse les niveaux de TNFα, inverse le rapport CD4/CD8 et réduit la toux et la dyspnée dans les études non cliniques et cliniques. L'acétate d'aviptadil, une forme synthétique du polypeptide intestinal vasoactif (VIP), a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement du SDRA et de l'hypertension pulmonaire et la désignation de médicament orphelin de l'EMEA pour le traitement du SDRA et du sarcoïde. ZYESAMI™ (Aviptadil) a reçu la désignation Fast Track de la FDA pour le traitement du SDRA/lésions pulmonaires aiguës dans le COVID-19.
L'objectif de cette étude est d'identifier les patients COVID-19 sévères qui n'ont pas encore développé d'insuffisance respiratoire et de les traiter avec ZYESAMI™ inhalé dans l'espoir de prévenir la progression vers le COVID-19 critique avec insuffisance respiratoire.
Des études non cliniques démontrent que le VIP est concentré à 70 % dans les poumons, où il se lie principalement aux cellules ATII. Le VIP empêche l'activation de la caspase-3 induite par le NMDA dans les poumons, inhibe la production d'IL6 et de TNFα, protège contre l'œdème pulmonaire induit par le HCl. Ces effets et d'autres ont été observés dans de nombreux systèmes modèles animaux de lésions pulmonaires chez la souris, le rat, le cobaye moutons, porcs et chiens. Dans ces modèles, l'Aviptadil restaure la fonction de barrière à l'interface endothéliale/alvéolaire et protège ainsi le poumon et les autres organes contre les défaillances.
La toxicologie et la pharmacologie de sécurité précliniques par voie intraveineuse et par inhalation ont été réalisées chez quatre espèces, avec un essai de six mois sur l'aviptadil inhalé chez les primates.
Aviptadil est approuvé pour une utilisation humaine dans le traitement de la dysfonction érectile en Scandinavie et dans plusieurs pays européens en co-formulation avec la phentolamine et a une innocuité de phase 2 démontrée dans les essais sur le sarcoïde, la fibrose pulmonaire et le bronchospasme. Aucun signal de sécurité indésirable n'a été observé dans un essai de phase I IV Aviptadil dans le SDRA. Dans cet essai de phase I, 8 patients atteints de SDRA sévère sous ventilation mécanique ont été traités avec des doses croissantes de VIP. Sept des 8 patients ont été extubés avec succès et étaient en vie au bout de cinq jours. Six ont quitté l'hôpital et un est décédé d'un événement cardiaque non lié.
Un essai de phase 2b/3 de 60 jours d'Aviptadil IV (NCT 04311697) a récemment terminé le recrutement et des données de sécurité de 28 jours ont été rapportées. Aucun événement indésirable grave imprévu n'a été signalé. Le seul événement indésirable qui était statistiquement plus fréquent chez les participants traités par Aviptadil que chez les participants traités par placebo était une diarrhée légère à modérée, qui n'a pas été signalée comme un effet secondaire fréquent de l'Aviptadil inhalé (30 % contre 1,5 % ; p < 0, 001). Une hypotension systémique a été observée à la fois chez les participants traités par Aviptadil et sous placebo (25 % contre 18,5 % ; P = NS).
Cinq essais GCP de phase 2 d'Aviptadil ont été menés sous l'autorité réglementaire européenne. Des études sur des volontaires sains non GCP ont montré qu'i.v. La perfusion d'Aviptadil est bien tolérée avec peu d'effets indésirables, notamment des modifications de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque ou de l'ECG. En plus des études publiées sur l'utilisation humaine, Aviptadil a été utilisé sur une base composée dans certaines unités de soins intensifs pendant de nombreuses années dans la conviction qu'il préserve la vie et restaure la fonction dans l'hypertension pulmonaire, le SDRA et les lésions pulmonaires aiguës (ALI).
Dans cette étude, les patients atteints de COVID-19 sévère selon la définition de la FDA qui n'ont pas développé d'insuffisance respiratoire seront traités avec ZYESAMI™ 100 μg nébulisé dans 1 cc de solution saline normale 3x par jour plus la norme de soins vs. placebo + norme de soins à l'aide d'un nébuliseur à mailles autorisé par la FDA 501 (k).
Le résultat principal sera la progression vers la gravité de la COVID-19 (c.-à-d. critique OU grave évoluant vers critique) sur 28 jours. Les critères de jugement secondaires incluront l'oxygénation du sang telle que mesurée par l'oxymétrie de pouls, la dyspnée, la tolérance à l'exercice et les niveaux de TNFα IL-6 et d'autres cytokines.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Robert E Besthof, MIM
- Numéro de téléphone: +48425461134
- E-mail: rbesthof@neurorxpharma.com
Lieux d'étude
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California
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Fullerton, California, États-Unis, 92835
- Recrutement
- St. Jude Medical Center
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Contact:
- Linda Gozar
- E-mail: linda.gozar@stjoe.org
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Irvine, California, États-Unis, 92697
- Recrutement
- University of California - Irvine
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Contact:
- Rosie Magallon
- E-mail: rmagallo@hs.uci.edu
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Chercheur principal:
- Richard Lee, MD
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- Recrutement
- University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine (UMMSM)
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Contact:
- Mayra Vidro
- Numéro de téléphone: 305-243-7047
- E-mail: mvidro@med.miami.edu
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Contact:
- Russell Saltzman
- Numéro de téléphone: 305 243 1152
- E-mail: r.saltzman@med.miami.edu
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Chercheur principal:
- Dushyantha Jayaweera, MD
-
Orlando, Florida, États-Unis, 32803
- Recrutement
- Advent Health Research Institute
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Contact:
- Mariam Lobbous
- Numéro de téléphone: 407-303-5915
- E-mail: mariam.lobbous@adventhealth.com
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Chercheur principal:
- Amay Parikh, MD
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Illinois
-
Winfield, Illinois, États-Unis, 60190
- Recrutement
- Northwestern Medical Group
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Contact:
- Sarah Madia
- Numéro de téléphone: 630-933-5281
- E-mail: sarah.madia@nm.org
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Chercheur principal:
- Luis Manrique, MD
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, États-Unis, 40202
- Recrutement
- University of Louisville Hospital
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Contact:
- Elizabeth Cooke
- E-mail: Elizabetha.cooke@louisville.edu
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Chercheur principal:
- Rainer Lenhardt, MD
-
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Nebraska
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North Platte, Nebraska, États-Unis, 69101
- Recrutement
- Great Plains Health
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Contact:
- Cynthia Brady
- Numéro de téléphone: 308-568-3651
-
Contact:
- bradycj@gphealth.org
-
Chercheur principal:
- Eduardo Freitas, MD
-
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Nevada
-
Las Vegas, Nevada, États-Unis, 89102
- Recrutement
- University Medical Center
-
Chercheur principal:
- Shadaba Asad, MD
-
-
New Jersey
-
Teaneck, New Jersey, États-Unis, 07666
- Recrutement
- Holy Name Medical Center
-
Contact:
- Patty Kiledjian
- E-mail: pkiledjian@holyname.org
-
Chercheur principal:
- Suraj Saggar, MD
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-
Ohio
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Kettering, Ohio, États-Unis, 45429
- Recrutement
- Kettering Health Network
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Contact:
- Daniel Geyer
- E-mail: Daniel.Geyer@ketteringhealth.org
-
Chercheur principal:
- Jeffery Weinstein, MD
-
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Pennsylvania
-
Doylestown, Pennsylvania, États-Unis, 18901
- Recrutement
- Doylestown Hospital
-
Contact:
- Teresa Mannion
- Numéro de téléphone: 215-345-2842
- E-mail: TMannion@dh.org
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Chercheur principal:
- Les Szekely, MD
-
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South Carolina
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Greenwood, South Carolina, États-Unis, 29646
- Recrutement
- Self Regional Healthcare
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Contact:
- erin smith
- Numéro de téléphone: 864-725-1967
- E-mail: Erin.Smith@selfregional.org
-
Chercheur principal:
- John Tejada, MD
-
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Texas
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San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
- Recrutement
- University of Texas San Antonio Medical Arts and Research Center
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Chercheur principal:
- Thomas Patterson, MD
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Contact:
- Robin Tragus
- Numéro de téléphone: 210-567-5262
- E-mail: tragus@uthscsa.edu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
COVID-19 sévère, tel que défini par des signes cliniques indiquant une maladie systémique sévère avec COVID-19, recevant une oxygénation et rencontrant
L'UN des éléments suivants :
Fréquence respiratoire ≥ 30 par minute Fréquence cardiaque ≥ 125 par minute SpO2 ≤ 93 % dans l'air ambiant au niveau de la mer PaO2/FiO2 < 300 mmHg ou SpO2/FiO2 < 315 mmHg
- Test positif par test RT-PCR standard ou équivalent au cours des 7 derniers jours
- Détermination du médecin que le patient suit un traitement SOC et recevra les soins standard si le patient évolue vers un état critique de COVID-19, le patient doit être CODE complet
Critère d'exclusion:
- Preuve de COVID-19 critique
- Incapacité à utiliser des médicaments nébulisés ou antécédents de bronchospasme avec des médicaments inhalés
- Âge
- Pression artérielle moyenne < 65 mm Hg après stabilisation hospitalière initiale,
- Affection sous-jacente irréversible non COVID-19 avec évolution fatale prévue dans les 6 mois ou avec un risque élevé de mortalité ;
- Traitement immunosuppresseur pour la transplantation ou d'autres maladies associées à une mortalité élevée ;
- Cancer de stade IV ou cancer sous traitement actif par chimiothérapie, immunothérapie ou inhibiteurs de points de contrôle ; insuffisance rénale aiguë ou insuffisance rénale chronique avec DFG inférieur à 30 ; CHF New York Heart Association classe III ou IV, nouveau trouble neurologique au cours des 3 derniers mois ou trouble neurologique chronique ou autre qui aurait un impact sur l'évaluation de la résolution de l'insuffisance respiratoire COVID-19 sévère
- Infarctus du myocarde au cours des six derniers mois ou troponine> 0,5
- Antécédents récents d'événements thrombotiques veineux (EP / TVP) au cours des 3 derniers mois.
- Nouveau diagnostic de fibrillation auriculaire au cours des 3 derniers mois. Acceptable si supérieur à 3 mois et bien contrôlé de l'avis de l'investigateur
- Diarrhée aqueuse nécessitant le remplacement de 1 litre ou plus de liquides et d'électrolytes iv
- Grossesse
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: COVID-19 sévère ZYESAMI™
Patients atteints de COVID-19 sévère devant être traités avec ZYESAMI™ (aviptadil) inhalé par nébuliseur à mailles 100 μg 3 x par jour
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ZYESAMI™ inhalé (acétate d'aviptadil) 100 μg 3x par jour par nébuliseur à mailles
Utilisation d'un nébuliseur à mailles dégagées 510(k) pour délivrer un produit expérimental
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Expérimental: COVID-19 sévère Placebo
Les patients atteints de COVID-19 sévère doivent être traités avec un placebo inhalé 3x par jour
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Utilisation d'un nébuliseur à mailles dégagées 510(k) pour délivrer un produit expérimental
Inhalation saline normale
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Progression vers l'insuffisance respiratoire
Délai: 28 jours
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La progression vers l'insuffisance respiratoire est définie comme le besoin d'une ventilation mécanique, d'une ventilation non invasive ou d'oxygène nasal à haut débit
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28 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Oxygénation du sang
Délai: 28 jours
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PO2 sanguine mesurée par oxymétrie de pouls
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28 jours
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Échelle de dyspnée RPD
Délai: 28 jours
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0 = aucun essoufflement 0,5 = très, très léger essoufflement
7 = essoufflement grave ou respiration très difficile 8 9 = essoufflement extrêmement grave 10 = essoufflement si grave que vous devez arrêter l'exercice ou l'activité |
28 jours
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Distance parcourue en six minutes
Délai: 28 jours
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Distance parcourue en six minutes
|
28 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Jonathan C Javitt, MD, MPH, NeuroRx
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Troubles respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Blessures et Blessures
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Signes et symptômes respiratoires
- Nourrisson, Prématuré, Maladies
- Blessures thoraciques
- Syndrome de détresse respiratoire
- Syndrome de détresse respiratoire, nouveau-né
- Lésion pulmonaire aiguë
- Lésion pulmonaire
- Dyspnée
Autres numéros d'identification d'étude
- RLF-100_002
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- Protocole d'étude
- Plan d'analyse statistique (PAS)
- Formulaire de consentement éclairé (ICF)
- Rapport d'étude clinique (CSR)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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