Inhaleret ZYESAMI™ (Aviptadil Acetate) til behandling af svær COVID-19 (AVICOVID-2)

Detaljeret beskrivelse:

Angreb af den alveolære type II (ATII)-celle via dens ACE2-overfladereceptor af SARS-CoV-2-viruset fører til respirationssvigt, morbiditet og ofte dødelighed i COVID-19. Der findes ingen godkendt behandling, der specifikt retter sig mod lungeskaden. Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) er kendt for at målrette mod VPAC1-receptoren i ATII-cellen og beskytte denne celle mod alle former for skader, herunder røginhalation, eksponering for mavesyre og eksponering for smitsomme stoffer. VIP forhindrer apoptose, blokerer cytokiner, sænker TNFα-niveauer, reverserer CD4/CD8-forholdet og reducerer hoste og dyspnø i ikke-kliniske og kliniske undersøgelser. Aviptadilacetat, en syntetisk form af Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP) er blevet tildelt FDA Orphan Drug Designation til behandling af ARDS og pulmonal hypertension og EMEA Orphan Drug Designation til behandling af ARDS og Sarcoid. ZYESAMI™ (Aviptadil) er blevet tildelt FDA Fast Track-betegnelse til behandling af ARDS/akut lungeskade i COVID-19.

Formålet med denne undersøgelse er at identificere patienter med svær COVID-19, som endnu ikke har udviklet respirationssvigt, og at behandle dem med inhaleret ZYESAMI™ i håbet om at forhindre progression til Kritisk COVID-19 med respirationssvigt.

Ikke-kliniske undersøgelser viser, at VIP er 70 % koncentreret i lungen, hvor det primært binder til ATII-celler. VIP forhindrer NMDA-induceret caspase-3-aktivering i lungen, hæmmer IL6- og TNFα-produktion, beskytter mod HCl-induceret lungeødem, Disse og andre effekter er blevet observeret i adskillige dyremodelsystemer af lungeskade hos mus, rotter, marsvin, får, svin og hunde. I disse modeller genopretter Aviptadil barrierefunktionen ved den endoteliale/alveolære grænseflade og beskytter derved lungerne og andre organer mod svigt.

Både intravenøs og inhalationspræklinisk toksikologi og sikkerhedsfarmakologi er blevet udført i fire arter, med et seks måneders forsøg med inhaleret Aviptadil hos primater.

Aviptadil er godkendt til human brug i behandlingen af ​​erektil dysfunktion i Skandinavien og flere europæiske lande i samformulering med phentolamin og har en demonstreret fase 2-sikkerhed i forsøg med sarkoid, lungefibrose og bronkospasme. Ingen uønskede sikkerhedssignaler blev set i et fase I forsøg IV Aviptadil i ARDS. I det fase I forsøg blev 8 patienter med svær ARDS på mekanisk ventilation behandlet med stigende doser af VIP. Syv af de 8 patienter blev ekstuberet med succes og var i live på det fem-dages tidspunkt. Seks forlod hospitalet, og en døde af en ikke-relateret hjertebegivenhed.

Et 60-dages fase 2b/3-forsøg med IV Aviptadil (NCT 04311697) har for nylig afsluttet optagelsen, og 28-dages top-line sikkerhedsdata er blevet rapporteret. Ingen uventede alvorlige bivirkninger blev rapporteret. Den eneste uønskede hændelse, der var statistisk hyppigere hos Aviptadil-behandlede deltagere end blandt placebo-behandlede deltagere, var mild til moderat diarré, som ikke er blevet rapporteret som en hyppig bivirkning af inhaleret Aviptadil (30 % vs 1,5 %; p< . 001). Systemisk hypotension blev set hos både Aviptadil-behandlede og placebo-behandlede deltagere (25 % vs. 18,5 %; P=NS).

Fem GCP fase 2-forsøg med Aviptadil blev udført under europæisk regulerende myndighed. Ikke GCP raske frivillige undersøgelser har vist, at i.v. infusion af Aviptadil tolereres godt med få bivirkninger, herunder ændringer i blodtryk, hjertefrekvens eller EKG. Ud over offentliggjorte undersøgelser af human brug er Aviptadil blevet brugt på en sammensat basis på visse intensivafdelinger i mange år i den tro, at det bevarer liv og genopretter funktionen ved pulmonal hypertension, ARDS og akut lungeskade (ALI).

I denne undersøgelse vil patienter med svær COVID-19 efter FDA-definition, som ikke har udviklet respirationssvigt, blive behandlet med forstøvet ZYESAMI™ 100 μg i 1 cc normal saltvand 3x dagligt plus Standard of Care vs. placebo + Standard of Care ved hjælp af en FDA 501(k)-godkendt mesh-forstøver.

Det primære resultat vil være progression til sværhedsgraden af ​​COVID-19 (dvs. kritisk ELLER alvorlig udvikling til kritisk) over 28 dage. Sekundære resultater vil omfatte blodiltning som målt ved pulsoximetri, dyspnø, træningstolerance og niveauer af TNFα IL-6 og andre cytokiner.