Allopurinol u pacientů s refrakterní anginou pectoris ke zlepšení ischemických příznaků (ARAMIS)

Jedním z nejčastějších klinických projevů souvisejících s onemocněním koronárních tepen (CAD) je stabilní angina pectoris, kterou lze klinicky převést do hrudního diskomfortu (nebo ekvivalentu) vyvolaného různými úrovněmi fyzické aktivity v závislosti na rozsahu onemocnění. Ve Spojených státech se odhaduje, že 16,5 milionů jedinců starších 20 let má chronickou ischemickou chorobu srdeční, z nichž 3,4 milionů žije s diagnózou anginy pectoris. Refrakterní angina pectoris je klinický stav charakterizovaný přítomností vysilujících symptomů sekundárních ke ICHS trvajících déle než tři měsíce, kdy jsou symptomy přisuzovány objektivně dokumentované ischemii a nejsou kontrolovány kombinací konvenčních antianginózních látek a procedur revaskularizace myokardu. Odhadovaná roční incidence pacientů s refrakterní anginou pectoris je ve Spojených státech 50 000 až 200 000 nových případů.

Allopurinol, inhibitor methylxanthinoxidázy, je široce používán při léčbě dny a asymptomatické hyperurikémie. Terapeutický potenciál alopurinolu u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním je předmětem stále většího zájmu. U pacientů s ICHS byla v první studii testována role alopurinolu ve zlepšení tolerance zátěže u 65 pacientů se stabilní anginou pectoris dokumentovanou angiografií a pozitivním zátěžovým testem na ischemii myokardu. Po pouhých šesti týdnech léčby vykázali pacienti, kteří dostávali alopurinol, statisticky významné zvýšení parametrů ergometrie, včetně doby pro depresi ST segmentu, celkové doby zátěže a doby do nástupu anginy pectoris. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. U pacientů s akutním infarktem myokardu užívajících alopurinol oproti placebu byl prokázán značný pokles zánětlivých markerů a indikátorů oxidačního stresu s významným snížením rizika kardiovaskulárních příhod za 2 roky (10 % vs. 30 %). Vyšetřovatelé proto po 16 týdnech sledování u pacientů s refrakterní angínou otestují hypotézu, že použití alopurinolu zvyšuje toleranci zátěže a snižuje záchvaty anginy pectoris ve srovnání s placebem.

Pacienti budou náhodně vybráni tak, aby dostávali placebo nebo alopurinol (600 mg jednou denně) po dobu 16 týdnů. Na začátku a po 16 týdnech léčby bude tolerance zátěže hodnocena pomocí kardiopulmonálního zátěžového testu a ischemie myokardu bude stanovena pomocí protokolu zátěžového echokardiogramu. Biomarkery oxidačního stresu budou měřeny v krvi a moči; endoteliálně závislá vazodilatace bude hodnocena pomocí protokolu reaktivní hyperémie na brachiální tepně.

Pro výpočet velikosti vzorku výzkumníci zvolili primární výsledek jako „celkový čas cvičení (TTE) po intervenci“ na základě studie Nomana et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Za předpokladu, že μ1 (allopurinol) = 396 s, μ2 (placebo) = 319 s a σ = 63 s, výzkumníci došli k závěru, že aby byli schopni detekovat rozdíl mezi skupinami s 95% spolehlivostí (1-alfa) a 90% silou (1 -beta), je zapotřebí 17 pacientů v každé studijní skupině. Pokud vyšetřovatelé zváží míru selhání screeningu 20 %, bude zapotřebí celkem 40 pacientů, randomizovaných 1:1.