Allopurinol bei Patienten mit refraktärer Angina pectoris zur Verbesserung ischämischer Symptome (ARAMIS)

Eine der häufigsten klinischen Erscheinungen im Zusammenhang mit der koronaren Herzkrankheit (KHK) ist eine stabile Angina pectoris, die klinisch in Brustbeschwerden (oder Äquivalent) übersetzt werden kann, die je nach Ausmaß der Erkrankung durch unterschiedliche körperliche Aktivität hervorgerufen werden. In den Vereinigten Staaten haben schätzungsweise 16,5 Millionen Menschen über 20 Jahre eine chronische ischämische Herzkrankheit, von denen 3,4 Millionen mit der Diagnose Angina pectoris leben. Refraktäre Angina pectoris ist ein klinischer Zustand, der durch das Vorhandensein von schwächenden Symptomen als Folge einer CAD gekennzeichnet ist, die länger als drei Monate andauern, wobei die Symptome einer objektiv dokumentierten Ischämie zugeschrieben werden und nicht mit der Kombination herkömmlicher antianginöser Mittel und myokardialer Revaskularisierungsverfahren kontrolliert werden. Die geschätzte jährliche Inzidenz von Patienten mit refraktärer Angina liegt zwischen 50.000 und 200.000 neuen Fällen in den Vereinigten Staaten.

Allopurinol, ein Methylxanthinoxidase-Hemmer, wird häufig zur Behandlung von Gicht und asymptomatischer Hyperurikämie eingesetzt. Das therapeutische Potenzial von Allopurinol bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist Gegenstand zunehmenden Interesses. Bei Patienten mit KHK wurde in der ersten Studie die Rolle von Allopurinol bei der Verbesserung der Belastungstoleranz bei 65 Patienten mit stabiler Angina pectoris, dokumentiert durch Angiographie und positivem Belastungstest auf myokardiale Ischämie, getestet. Nach nur sechswöchiger Behandlung zeigten Patienten, die Allopurinol erhielten, einen statistisch signifikanten Anstieg der Ergometrieparameter, einschließlich der Zeit für die ST-Strecken-Senkung, der Gesamtbelastungszeit und der Zeit bis zum Einsetzen der Angina pectoris. Es gab keine Berichte über unerwünschte Ereignisse. Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, die Allopurinol im Vergleich zu Placebo erhielten, wurde eine beträchtliche Verringerung der Entzündungsmarker und Indikatoren für oxidativen Stress mit einer signifikanten Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse in 2 Jahren (10 % vs. 30 %) nachgewiesen. Daher werden die Forscher die Hypothese testen, dass die Anwendung von Allopurinol die Belastungstoleranz erhöht und Angina-Attacken im Vergleich zu Placebo nach 16-wöchiger Nachbeobachtung bei Patienten mit refraktärer Angina pectoris verringert.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um 16 Wochen lang ein Placebo oder Allopurinol (600 mg einmal täglich) zu erhalten. Zu Studienbeginn und nach 16 Behandlungswochen wird die Belastungstoleranz durch den kardiopulmonalen Belastungstest beurteilt, und die myokardiale Ischämie wird anhand eines Belastungs-Echokardiogramm-Protokolls bestimmt. Biomarker für oxidativen Stress werden im Blut und Urin gemessen; Die Endothel-abhängige Vasodilatation wird unter Verwendung des reaktiven Hyperämie-Protokolls an der Brachialarterie bewertet.

Für die Berechnung des Stichprobenumfangs wählten die Forscher den primären Endpunkt „Total Exercise Time (TTE) after intervention“ in Anlehnung an die Studie von Noman et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Unter der Annahme, dass μ1 (Allopurinol) = 396 Sekunden, μ2 (Placebo) = 319 Sekunden und σ = 63 Sekunden, kamen die Forscher zu dem Schluss, dass es möglich ist, einen Unterschied zwischen den Gruppen mit 95 % Konfidenz (1-Alfa) und 90 % Aussagekraft (1 -beta) werden 17 Patienten in jeder Studiengruppe benötigt. Wenn die Prüfärzte eine Bildschirmausfallrate von 20 % berücksichtigen, werden insgesamt 40 Patienten benötigt, die 1:1 randomisiert werden.