Allopurinol hos pasienter med refraktær angina for å forbedre iskemiske symptomer (ARAMIS)

En av de vanligste kliniske presentasjonene assosiert med koronararteriesykdom (CAD) er stabil angina, som klinisk kan oversettes til ubehag i brystet (eller tilsvarende) fremkalt av ulike nivåer av fysisk aktivitet avhengig av omfanget av sykdommen. I USA er det anslått at 16,5 millioner individer over 20 år har kronisk iskemisk hjertesykdom, hvorav 3,4 millioner lever med diagnosen angina pectoris. Refraktær angina er en klinisk tilstand karakterisert ved tilstedeværelsen av svekkende symptomer sekundært til CAD som varer mer enn tre måneder, hvor symptomene tilskrives objektivt dokumentert iskemi og ikke kontrolleres med kombinasjonen av konvensjonelle antianginale midler og myokardrevaskulariseringsprosedyrer. Den estimerte årlige forekomsten av pasienter med refraktær angina er mellom 50 000 og 200 000 nye tilfeller i USA.

Allopurinol, en methylxanthine oxidase inhibitor, er mye brukt i behandlingen av gikt og asymptomatisk hyperurikemi. Det terapeutiske potensialet til allopurinol hos pasienter med kardiovaskulær sykdom har vært gjenstand for økende interesse. Hos pasienter med CAD testet den første studien allopurinols rolle i å forbedre treningstoleranse hos 65 pasienter med stabil angina, dokumentert ved angiografi og positiv stresstest for myokardiskemi. Etter bare seks ukers behandling viste pasienter som fikk allopurinol en statistisk signifikant økning i ergometriparametere, inkludert tid for ST-segmentdepresjon, total treningstid og tid til angina debut. Det var ingen rapporter om uønskede hendelser. Betydelig reduksjon i inflammatoriske markører og oksidativt stressindikatorer er påvist hos pasienter med akutt hjerteinfarkt som får allopurinol versus placebo med en signifikant reduksjon i risikoen for kardiovaskulære hendelser om 2 år (henholdsvis 10 % vs. 30 %). Derfor vil etterforskerne teste hypotesen om at bruk av allopurinol øker treningstoleransen og reduserer anginaanfall sammenlignet med placebo etter 16 ukers oppfølging hos pasienter med refraktær angina.

Pasienter vil bli tilfeldig utvalgt for å få placebo eller allopurinol (600 mg od) i 16 uker. Ved baseline og etter 16 ukers behandling vil treningstoleranse bli vurdert gjennom kardiopulmonal treningstest, og myokardiskemi vil bli bestemt ved bruk av en treningsekkokardiogramprotokoll. Biomarkører for oksidativt stress vil bli målt i blod og urin; endotelavhengig vasodilatasjon vil bli vurdert ved å bruke den reaktive hyperemiprotokollen ved arterien brachialis.

For beregningen av utvalgsstørrelsen valgte etterforskerne det primære resultatet som "total treningstid (TTE) etter intervensjon" basert på studien av Noman et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Forutsatt at μ1 (allopurinol) = 396 sek, μ2 (placebo) = 319 sek og σ = 63 sek, konkluderte etterforskerne at for å kunne oppdage en forskjell mellom grupper med 95 % konfidens (1-alfa) og 90 % kraft (1 -beta), trengs 17 pasienter i hver studiegruppe. Hvis etterforskerne vurderer en skjermfeilrate på 20 %, vil det være behov for totalt 40 pasienter, randomisert 1:1.