Allopurinol bij patiënten met refractaire angina om ischemische symptomen te verbeteren (ARAMIS)

Een van de meest voorkomende klinische presentaties geassocieerd met coronaire hartziekte (CAD) is stabiele angina, die klinisch kan worden vertaald in pijn op de borst (of gelijkwaardig) veroorzaakt door verschillende niveaus van fysieke activiteit, afhankelijk van de omvang van de ziekte. In de Verenigde Staten hebben naar schatting 16,5 miljoen personen ouder dan 20 jaar chronische ischemische hartziekte, waarvan er 3,4 miljoen leven met de diagnose angina pectoris. Refractaire angina is een klinische aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van invaliderende symptomen secundair aan CAD die meer dan drie maanden aanhouden, waarbij de symptomen worden toegeschreven aan objectief gedocumenteerde ischemie en niet onder controle worden gebracht met de combinatie van conventionele anti-angineuze middelen en myocardiale revascularisatieprocedures. De geschatte jaarlijkse incidentie van patiënten met refractaire angina is tussen de 50.000 en 200.000 nieuwe gevallen in de Verenigde Staten.

Allopurinol, een methylxanthine-oxidaseremmer, wordt veel gebruikt bij de behandeling van jicht en asymptomatische hyperurikemie. Het therapeutisch potentieel van allopurinol bij patiënten met hart- en vaatziekten staat steeds meer in de belangstelling. Bij patiënten met CAD testte de eerste studie de rol van allopurinol bij het verbeteren van inspanningstolerantie bij 65 patiënten met stabiele angina gedocumenteerd door angiografie en positieve stresstest voor myocardischemie. Na slechts zes weken behandeling vertoonden patiënten die allopurinol kregen een statistisch significante toename van de ergometrieparameters, waaronder de tijd voor ST-segmentdepressie, de totale inspanningstijd en de tijd tot het begin van angina pectoris. Er waren geen meldingen van bijwerkingen. Er is een aanzienlijke afname van ontstekingsmarkers en indicatoren van oxidatieve stress aangetoond bij patiënten met een acuut myocardinfarct die allopurinol kregen versus placebo, met een significante vermindering van het risico op cardiovasculaire voorvallen in 2 jaar (respectievelijk 10% vs. 30%). Daarom zullen de onderzoekers de hypothese testen dat het gebruik van allopurinol de inspanningstolerantie verhoogt en angina-aanvallen vermindert in vergelijking met placebo na 16 weken follow-up bij patiënten met refractaire angina.

Patiënten zullen willekeurig worden geselecteerd om gedurende 16 weken een placebo of allopurinol (600 mg eenmaal daags) te krijgen. Bij baseline en na 16 weken behandeling zal de inspanningstolerantie worden beoordeeld door middel van de cardiopulmonale inspanningstest, en myocardischemie zal worden bepaald met behulp van een inspanningsechocardiogramprotocol. Biomarkers van oxidatieve stress worden gemeten in bloed en urine; endotheelafhankelijke vasodilatatie zal worden beoordeeld met behulp van het reactieve hyperemieprotocol bij de arteria brachialis.

Voor de berekening van de steekproefomvang kozen de onderzoekers de primaire uitkomst als "totale inspanningstijd (TTE) na interventie" op basis van de studie van Noman et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Dus, ervan uitgaande dat μ1 (allopurinol) = 396sec, μ2 (placebo) = 319sec en σ = 63sec, concludeerden de onderzoekers dat om een ​​verschil tussen groepen te kunnen detecteren met 95% betrouwbaarheid (1-alfa) en 90% power (1 -bèta), zijn er 17 patiënten nodig in elke studiegroep. Als de onderzoekers een schermuitvalpercentage van 20% beschouwen, zijn er in totaal 40 patiënten nodig, 1:1 gerandomiseerd.