Allopurinol chez les patients souffrant d'angor réfractaire pour améliorer les symptômes ischémiques (ARAMIS)

L'une des présentations cliniques les plus courantes associées à la maladie coronarienne (CAD) est l'angor stable, qui peut se traduire cliniquement par un inconfort thoracique (ou équivalent) évoqué par différents niveaux d'activité physique en fonction de l'étendue de la maladie. Aux États-Unis, on estime que 16,5 millions d'individus de plus de 20 ans ont une cardiopathie ischémique chronique, dont 3,4 millions vivent avec le diagnostic d'angine de poitrine. L'angor réfractaire est un état clinique caractérisé par la présence de symptômes débilitants secondaires à une coronaropathie durant plus de trois mois dans lesquels les symptômes sont attribués à une ischémie objectivement documentée et non contrôlés par la combinaison d'agents anti-angineux conventionnels et de procédures de revascularisation myocardique. L'incidence annuelle estimée des patients souffrant d'angor réfractaire se situe entre 50 000 et 200 000 nouveaux cas aux États-Unis.

L'allopurinol, un inhibiteur de la méthylxanthine oxydase, est largement utilisé dans le traitement de la goutte et de l'hyperuricémie asymptomatique. Le potentiel thérapeutique de l'allopurinol chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires fait l'objet d'un intérêt croissant. Chez des patients atteints de coronaropathie, la première étude a testé le rôle de l'allopurinol dans l'amélioration de la tolérance à l'effort chez 65 patients souffrant d'angor stable documenté par angiographie et test d'effort positif pour l'ischémie myocardique. Après seulement six semaines de traitement, les patients qui ont reçu de l'allopurinol ont montré une augmentation statistiquement significative des paramètres ergométriques, y compris le temps de dépression du segment ST, le temps total d'exercice et le temps jusqu'à l'apparition de l'angor. Aucun événement indésirable n'a été signalé. Une diminution considérable des marqueurs inflammatoires et des indicateurs de stress oxydatif a été démontrée chez les patients ayant un infarctus aigu du myocarde recevant de l'allopurinol versus placebo avec une réduction significative du risque d'événements cardiovasculaires en 2 ans (10 % contre 30 %, respectivement). Par conséquent, les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle l'utilisation d'allopurinol augmente la tolérance à l'effort et réduit les crises d'angor par rapport au placebo après 16 semaines de suivi chez des patients souffrant d'angor réfractaire.

Les patients seront sélectionnés au hasard pour recevoir un placebo ou de l'allopurinol (600 mg od) pendant 16 semaines. Au départ et après 16 semaines de traitement, la tolérance à l'effort sera évaluée par le test d'exercice cardiopulmonaire, et l'ischémie myocardique sera déterminée à l'aide d'un protocole d'échocardiogramme d'effort. Des biomarqueurs du stress oxydatif seront mesurés dans le sang et les urines ; la vasodilatation dépendante de l'endothélium sera évaluée à l'aide du protocole d'hyperémie réactive au niveau de l'artère brachiale.

Pour le calcul de la taille de l'échantillon, les enquêteurs ont choisi le critère de jugement principal comme "le temps d'exercice total (TTE) après l'intervention" sur la base de l'étude de Noman et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Ainsi, en supposant que μ1 (allopurinol) = 396sec, μ2 (placebo) = 319sec et σ = 63sec, les chercheurs ont conclu que pour pouvoir détecter une différence entre les groupes avec 95% de confiance (1-alpha) et 90% de puissance (1 -beta), 17 patients sont nécessaires dans chaque groupe d'étude. Si les investigateurs considèrent un taux d'échec au dépistage à 20%, il faudra un total de 40 patients, randomisés 1:1.