Allopurynol u pacjentów z dusznicą bolesną oporną na leczenie w celu złagodzenia objawów niedokrwiennych (ARAMIS)

Jednym z najczęstszych objawów klinicznych związanych z chorobą niedokrwienną serca (CAD) jest stabilna dławica piersiowa, którą klinicznie można przełożyć na dyskomfort w klatce piersiowej (lub równoważny) wywołany różnymi poziomami aktywności fizycznej w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych 16,5 miliona osób w wieku powyżej 20 lat cierpi na przewlekłą chorobę niedokrwienną serca, z czego 3,4 miliona żyje z rozpoznaniem dusznicy bolesnej. Oporna dławica piersiowa jest stanem klinicznym charakteryzującym się obecnością wyniszczających objawów wtórnych do CAD trwających ponad trzy miesiące, w których objawy są przypisywane obiektywnie udokumentowanemu niedokrwieniu i nie są kontrolowane za pomocą kombinacji konwencjonalnych leków przeciwdławicowych i procedur rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Szacunkowa roczna częstość występowania pacjentów z dusznicą bolesną oporną na leczenie wynosi od 50 000 do 200 000 nowych przypadków w Stanach Zjednoczonych.

Allopurynol, inhibitor oksydazy metyloksantynowej, jest szeroko stosowany w leczeniu dny moczanowej i bezobjawowej hiperurykemii. Potencjał terapeutyczny allopurynolu u pacjentów z chorobami układu krążenia jest przedmiotem coraz większego zainteresowania. U pacjentów z CAD w pierwszym badaniu oceniano rolę allopurynolu w poprawie tolerancji wysiłku u 65 pacjentów ze stabilną dławicą piersiową udokumentowaną angiografią i dodatnim testem wysiłkowym w kierunku niedokrwienia mięśnia sercowego. Już po sześciu tygodniach leczenia pacjenci otrzymujący allopurynol wykazywali statystycznie istotny wzrost parametrów ergometrycznych, w tym czasu do obniżenia odcinka ST, całkowitego czasu wysiłku i czasu do wystąpienia dusznicy bolesnej. Nie było doniesień o zdarzeniach niepożądanych. Wykazano znaczny spadek markerów stanu zapalnego i wskaźników stresu oksydacyjnego u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego otrzymujących allopurynol w porównaniu z placebo, ze znaczną redukcją ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych w ciągu 2 lat (odpowiednio 10% vs. 30%). Dlatego badacze przetestują hipotezę, że stosowanie allopurinolu zwiększa tolerancję wysiłku i zmniejsza napady dusznicy bolesnej w porównaniu z placebo po 16 tygodniach obserwacji u pacjentów z dusznicą oporną na leczenie.

Pacjenci zostaną losowo wybrani do grupy otrzymującej placebo lub allopurynol (600 mg raz na dobę) przez 16 tygodni. Na początku leczenia i po 16 tygodniach leczenia tolerancja wysiłku zostanie oceniona za pomocą testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego, a niedokrwienie mięśnia sercowego zostanie określone za pomocą protokołu echokardiogramu wysiłkowego. Biomarkery stresu oksydacyjnego będą mierzone we krwi iw moczu; rozszerzenie naczyń zależne od śródbłonka zostanie ocenione przy użyciu protokołu reaktywnego przekrwienia w tętnicy ramiennej.

Do obliczenia wielkości próby badacze wybrali główny wynik jako „całkowity czas ćwiczeń (TTE) po interwencji” na podstawie badania przeprowadzonego przez Nomana i in. (Lancet 2010;375:2161-7). Tak więc, zakładając, że μ1 (allopurynol) = 396 s, μ2 (placebo) = 319 s i σ = 63 s, badacze doszli do wniosku, że aby móc wykryć różnicę między grupami z 95% pewnością (1-alfa) i 90% mocą (1 -beta), w każdej badanej grupie potrzeba 17 pacjentów. Jeśli badacze uznają odsetek niepowodzeń badań przesiewowych na poziomie 20%, potrzebnych będzie ogółem 40 pacjentów, losowo dobranych w stosunku 1:1.