Allopurinolo in pazienti con angina refrattaria per migliorare i sintomi ischemici (ARAMIS)

Una delle manifestazioni cliniche più comuni associate alla malattia coronarica (CAD) è l'angina stabile, che può essere tradotta clinicamente in fastidio toracico (o equivalente) evocato da diversi livelli di attività fisica a seconda dell'estensione della malattia. Negli Stati Uniti si stima che 16,5 milioni di individui di età superiore ai 20 anni soffrano di cardiopatia ischemica cronica, di cui 3,4 milioni convivono con la diagnosi di angina pectoris. L'angina refrattaria è una condizione clinica caratterizzata dalla presenza di sintomi debilitanti secondari a CAD di durata superiore a tre mesi in cui i sintomi sono attribuiti ad ischemia oggettivamente documentata e non controllata con la combinazione di agenti antianginosi convenzionali e procedure di rivascolarizzazione miocardica. L'incidenza annuale stimata di pazienti con angina refrattaria è compresa tra 50.000 e 200.000 nuovi casi negli Stati Uniti.

L'allopurinolo, un inibitore della metilxantina ossidasi, è ampiamente utilizzato nel trattamento della gotta e dell'iperuricemia asintomatica. Il potenziale terapeutico dell'allopurinolo nei pazienti con malattie cardiovascolari è stato oggetto di crescente interesse. Nei pazienti con CAD, il primo studio ha testato il ruolo dell'allopurinolo nel migliorare la tolleranza all'esercizio in 65 pazienti con angina stabile documentata da angiografia e stress test positivo per ischemia miocardica. Dopo solo sei settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto allopurinolo hanno mostrato un aumento statisticamente significativo dei parametri ergometrici, compreso il tempo per la depressione del segmento ST, il tempo totale di esercizio e il tempo fino all'inizio dell'angina. Non sono stati segnalati eventi avversi. Nei pazienti con infarto miocardico acuto trattati con allopurinolo rispetto al placebo è stata dimostrata una notevole riduzione dei marcatori infiammatori e degli indicatori di stress ossidativo con una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in 2 anni (10% vs. 30%, rispettivamente). Pertanto, i ricercatori verificheranno l'ipotesi che l'uso di allopurinolo aumenti la tolleranza all'esercizio e riduca gli attacchi di angina rispetto al placebo dopo 16 settimane di follow-up in pazienti con angina refrattaria.

I pazienti saranno selezionati in modo casuale per ricevere un placebo o allopurinolo (600 mg una volta al giorno) per 16 settimane. Al basale e dopo 16 settimane di trattamento, la tolleranza all'esercizio sarà valutata attraverso il test da sforzo cardiopolmonare e l'ischemia miocardica sarà determinata utilizzando un protocollo di ecocardiogramma da sforzo. I biomarcatori dello stress ossidativo saranno misurati nel sangue e nelle urine; la vasodilatazione endoteliale-dipendente sarà valutata utilizzando il protocollo dell'iperemia reattiva a livello dell'arteria brachiale.

Per il calcolo della dimensione del campione, i ricercatori hanno scelto l'esito primario come "tempo totale di esercizio (TTE) dopo l'intervento" sulla base dello studio di Noman et al. (Lancetta 2010;375:2161-7). Pertanto, assumendo che μ1 (allopurinolo) = 396sec, μ2 (placebo) = 319sec e σ = 63sec, i ricercatori hanno concluso che per essere in grado di rilevare una differenza tra i gruppi con il 95% di confidenza (1-alfa) e il 90% di potenza (1 -beta), sono necessari 17 pazienti in ciascun gruppo di studio. Se gli investigatori considerano un tasso di fallimento dello schermo al 20%, sarà necessario un totale di 40 pazienti, randomizzati 1:1.