Alopurinol em pacientes com angina refratária para melhorar os sintomas isquêmicos (ARAMIS)

Uma das apresentações clínicas mais comuns associadas à doença arterial coronariana (DAC) é a angina estável, que pode ser traduzida clinicamente em desconforto torácico (ou equivalente) evocado por diferentes níveis de atividade física, dependendo da extensão da doença. Nos Estados Unidos, estima-se que 16,5 milhões de indivíduos com mais de 20 anos sejam portadores de cardiopatia isquêmica crônica, dos quais 3,4 milhões vivem com o diagnóstico de angina pectoris. A angina refratária é uma condição clínica caracterizada pela presença de sintomas debilitantes secundários à DAC com duração superior a três meses, em que os sintomas são atribuídos a isquemia objetivamente documentada e não controlada com a associação de antianginosos convencionais e procedimentos de revascularização miocárdica. A incidência anual estimada de pacientes com angina refratária está entre 50.000 e 200.000 novos casos nos Estados Unidos.

O alopurinol, um inibidor da metilxantina oxidase, é amplamente utilizado no tratamento da gota e da hiperuricemia assintomática. O potencial terapêutico do alopurinol em pacientes com doença cardiovascular tem sido objeto de crescente interesse. Em pacientes com DAC, o primeiro estudo testou o papel do alopurinol na melhora da tolerância ao exercício em 65 pacientes com angina estável documentada por angiografia e teste de estresse positivo para isquemia miocárdica. Após apenas seis semanas de tratamento, os pacientes que receberam alopurinol apresentaram aumento estatisticamente significativo nos parâmetros ergométricos, incluindo tempo para infradesnivelamento do segmento ST, tempo total de exercício e tempo até o início da angina. Não houve relatos de eventos adversos. Diminuição considerável de marcadores inflamatórios e indicadores de estresse oxidativo foi demonstrada em pacientes com infarto agudo do miocárdio recebendo alopurinol versus placebo com redução significativa no risco de eventos cardiovasculares em 2 anos (10% vs. 30%, respectivamente). Portanto, os pesquisadores testarão a hipótese de que o uso de alopurinol aumenta a tolerância ao exercício e reduz as crises de angina em comparação ao placebo após 16 semanas de acompanhamento em pacientes com angina refratária.

Os pacientes serão selecionados aleatoriamente para receber um placebo ou alopurinol (600mg od) por 16 semanas. No início e após 16 semanas de tratamento, a tolerância ao exercício será avaliada por meio do teste de exercício cardiopulmonar e a isquemia miocárdica será determinada por meio de um protocolo de ecocardiograma de esforço. Biomarcadores de estresse oxidativo serão medidos no sangue e na urina; a vasodilatação endotelial-dependente será avaliada por meio do protocolo de hiperemia reativa na artéria braquial.

Para o cálculo do tamanho da amostra, os pesquisadores escolheram o desfecho primário como "tempo total de exercício (TTE) após a intervenção" com base no estudo de Noman et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Assim, assumindo que μ1 (alopurinol) = 396 seg, μ2 (placebo) = 319 seg e σ = 63 seg, os investigadores concluíram que para detectar uma diferença entre os grupos com 95% de confiança (1-alfa) e 90% de poder (1 -beta), são necessários 17 pacientes em cada grupo de estudo. Se os investigadores considerarem uma taxa de falha de triagem de 20%, será necessário um total de 40 pacientes, randomizados 1:1.