Alopurinol en pacientes con angina refractaria para mejorar los síntomas isquémicos (ARAMIS)

Una de las presentaciones clínicas más comunes asociadas con la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) es la angina estable, que puede traducirse clínicamente en malestar torácico (o equivalente) provocado por diferentes niveles de actividad física según la extensión de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que 16,5 millones de personas mayores de 20 años tienen cardiopatía isquémica crónica, de los cuales 3,4 millones viven con el diagnóstico de angina de pecho. La angina refractaria es una condición clínica caracterizada por la presencia de síntomas debilitantes secundarios a EAC que duran más de tres meses en los que los síntomas se atribuyen a isquemia objetivamente documentada y no controlada con la combinación de agentes antianginosos convencionales y procedimientos de revascularización miocárdica. La incidencia anual estimada de pacientes con angina refractaria es de 50 000 a 200 000 casos nuevos en los Estados Unidos.

El alopurinol, un inhibidor de la metilxantina oxidasa, se usa ampliamente en el tratamiento de la gota y la hiperuricemia asintomática. El potencial terapéutico del alopurinol en pacientes con enfermedades cardiovasculares ha sido objeto de un interés creciente. En pacientes con CAD, el primer estudio probó el papel del alopurinol en la mejora de la tolerancia al ejercicio en 65 pacientes con angina estable documentada por angiografía y prueba de esfuerzo positiva para isquemia miocárdica. Después de solo seis semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron alopurinol mostraron un aumento estadísticamente significativo en los parámetros ergométricos, incluido el tiempo de depresión del segmento ST, el tiempo total de ejercicio y el tiempo hasta la aparición de la angina. No hubo informes de eventos adversos. Se ha demostrado una disminución considerable de los marcadores inflamatorios y de los indicadores de estrés oxidativo en pacientes con infarto agudo de miocardio que recibieron alopurinol frente a placebo con una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares en 2 años (10 % frente a 30 %, respectivamente). Por lo tanto, los investigadores probarán la hipótesis de que el uso de alopurinol aumenta la tolerancia al ejercicio y reduce los ataques de angina en comparación con el placebo después de 16 semanas de seguimiento en pacientes con angina refractaria.

Los pacientes serán seleccionados al azar para recibir un placebo o alopurinol (600 mg una vez al día) durante 16 semanas. Al inicio del estudio y después de 16 semanas de tratamiento, la tolerancia al ejercicio se evaluará mediante la prueba de ejercicio cardiopulmonar y la isquemia miocárdica se determinará mediante un protocolo de ecocardiograma de ejercicio. Se medirán biomarcadores de estrés oxidativo en sangre y orina; la vasodilatación dependiente del endotelio se evaluará utilizando el protocolo de hiperemia reactiva en la arteria braquial.

Para el cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores eligieron el resultado primario como "tiempo total de ejercicio (TTE) después de la intervención" según el estudio de Noman et al. (Lancet 2010;375:2161-7). Por lo tanto, asumiendo que μ1 (alopurinol) = 396 s, μ2 (placebo) = 319 s y σ = 63 s, los investigadores concluyeron que para poder detectar una diferencia entre los grupos con un 95 % de confianza (1-alfa) y un 90 % de potencia (1 -beta), se necesitan 17 pacientes en cada grupo de estudio. Si los investigadores consideran una tasa de fracaso de la pantalla del 20 %, se necesitará un total de 40 pacientes, aleatorizados 1:1.