Аллопуринол у пациентов с рефрактерной стенокардией для улучшения симптомов ишемии (ARAMIS)

Одним из наиболее распространенных клинических проявлений, связанных с ишемической болезнью сердца (ИБС), является стабильная стенокардия, которая клинически может выражаться в дискомфорте в грудной клетке (или его эквиваленте), вызванном различными уровнями физической активности в зависимости от степени заболевания. По оценкам, в Соединенных Штатах 16,5 миллиона человек старше 20 лет имеют хроническую ишемическую болезнь сердца, из которых 3,4 миллиона живут с диагнозом стенокардия. Рефрактерная стенокардия представляет собой клиническое состояние, характеризующееся наличием изнурительных симптомов, вторичных по отношению к ИБС, продолжительностью более трех месяцев, при которых симптомы связаны с объективно подтвержденной ишемией и не контролируются комбинацией традиционных антиангинальных препаратов и процедур реваскуляризации миокарда. По оценкам, ежегодная заболеваемость пациентов с рефрактерной стенокардией составляет от 50 000 до 200 000 новых случаев в Соединенных Штатах.

Аллопуринол, ингибитор метилксантиноксидазы, широко используется при лечении подагры и бессимптомной гиперурикемии. Терапевтический потенциал аллопуринола у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями вызывает повышенный интерес. У пациентов с ИБС первое исследование оценивало роль аллопуринола в улучшении толерантности к физической нагрузке у 65 пациентов со стабильной стенокардией, подтвержденной ангиографией и положительным нагрузочным тестом на ишемию миокарда. Уже через шесть недель лечения у пациентов, получавших аллопуринол, наблюдалось статистически значимое увеличение параметров эргометрии, включая время депрессии сегмента ST, общее время физической нагрузки и время до начала стенокардии. Сообщений о нежелательных явлениях не поступало. Было продемонстрировано значительное снижение маркеров воспаления и показателей оксидативного стресса у пациентов с острым инфарктом миокарда, получавших аллопуринол по сравнению с плацебо, со значительным снижением риска сердечно-сосудистых событий через 2 года (10% против 30% соответственно). Таким образом, исследователи проверят гипотезу о том, что применение аллопуринола повышает толерантность к физической нагрузке и уменьшает приступы стенокардии по сравнению с плацебо после 16 недель наблюдения за пациентами с рефрактерной стенокардией.

Пациенты будут выбраны случайным образом для получения плацебо или аллопуринола (600 мг один раз в день) в течение 16 недель. На исходном уровне и через 16 недель лечения переносимость физической нагрузки будет оцениваться с помощью кардиопульмонального теста с нагрузкой, а ишемия миокарда будет определяться с помощью протокола эхокардиограммы с нагрузкой. Биомаркеры окислительного стресса будут измеряться в крови и моче; эндотелиально-зависимая вазодилатация будет оцениваться с использованием протокола реактивной гиперемии на плечевой артерии.

Для расчета размера выборки исследователи выбрали первичный результат как «общее время физической нагрузки (TTE) после вмешательства» на основе исследования Noman et al. (Ланцет 2010; 375: 2161-7). Таким образом, предполагая, что µ1 (аллопуринол) = 396 с, µ2 (плацебо) = 319 с и σ = 63 с, исследователи пришли к выводу, что для обнаружения различий между группами с достоверностью 95 % (1-альфа) и мощностью 90 % (1-альфа) -бета), в каждой исследуемой группе необходимо по 17 пациентов. Если исследователи считают, что частота неудач скрининга составляет 20%, всего потребуется 40 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1.