MoLiMoR – studie s terapií první linie na bázi FOLFIRI s intermitentním cetuximabem nebo bez něj

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený, UICC IV adenokarcinom levostranného tlustého střeva nebo rekta s metastázami (metastatický kolorektální karcinom), primárně neresekabilní, potvrzené RAS mutace prokázané v primárním nádoru nebo metastáze (KRAS ans NRAS exon 2, 3, 4)
• Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Žádná předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění (před zařazením do studie jsou povoleny 1–2 cykly FOLFIRI nebo mFOLFIRI, dokud není určen stav RAS)
• Pacienti vhodní pro podávání chemoterapie
• Stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Souhlas s tekutou biopsií a analýzou mutací
• Odhadovaná délka života > 3 měsíce
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné referenční léze podle kritéria RECIST 1.1 (CT hrudníku a CT břicha 4 týdny nebo méně před zařazením)
• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako: Leukocyty 3,0 x 10 9/l s neutrofily 1,5 x 10 9/l, trombocyty 100 x 10 9/l, hemoglobin 9 g/dl
• Adekvátní jaterní funkce definovaná jako: Sérový bilirubin 1,5 x ULN (horní hranice normy), ALAT (alanin-aminotransferáza (= SGPT = sérová glutamátpyruváttransamináza) a ASAT (aspartát-aminotransferáza (= SGOT = sérový glutamát-oxalacetát-2.5-transamináza) (Horní hranice normálu) (v přítomnosti jaterních metastáz, ALAT a AST 5 x ULN)
• Přiměřená funkce ledvin: Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako normální EKG a echokardiogram s ejekční frakcí levé komory (LVEF) 55 %
• INR (International normalized ratio) < 1,5 a aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) < 1,5 x ULN (pacienti bez antikoagulace). Terapeutická antikoagulace je povolena, pokud INR a aPTT zůstaly stabilní v terapeutickém rozmezí po dobu alespoň 2 týdnů.
• Časový interval alespoň 6 měsíců od posledního podání jakékoli předchozí neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie nebo radiochemoterapie primárního nádoru v kurativní léčbě záměr zahájit léčbu 1. linie
• Jakákoli relevantní toxicita předchozí léčby se musí upravit na stupeň ≤ 1 podle CTCAE (verze 5), s výjimkou alopecie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly mít negativní těhotenský test v moči do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
• Vysoce účinná antikoncepce pro pacienty mužského i ženského pohlaví v průběhu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku, pokud existuje riziko početí. Vysoce účinná antikoncepce musí být v souladu s definicí doporučení CTFG (Clinical Trial Facilitation Group)
• Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopnost porozumět informovanému souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Pravostranný mCRC
• Primárně resekabilní metastázy
• Předchozí chemoterapie kolorektálního karcinomu s výjimkou adjuvantní léčby ukončená minimálně 6 měsíců před vstupem do studie (před zařazením jsou povoleny 1-2 cykly FOLFIRI nebo mFOLFIRI)
• Pacienti se známými metastázami v mozku
• Symptomatická peritoneální karcinóza
• Progresivní onemocnění před randomizací
• Akutní nebo subakutní střevní okluze v anamnéze, zánětlivé onemocnění střev, imunitní kolitida nebo chronický průjem
• Srdeční selhání II. stupně (klasifikace NYHA), infarkt myokardu, balónková angioplastika (PTCA) se stentováním nebo bez něj a mozková cévní příhoda/cévní mozková příhoda během posledních 12 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris, závažná srdeční arytmie podle úsudku výzkumníka vyžadující léčbu
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo C
• Zdravotní nebo psychologická poškození spojená s omezenou schopností dát souhlas nebo nedovolit provedení studie
• Další rakovina; Mezi výjimky patří adekvátně léčený bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií bez známek recidivy
• Nekontrolovaná hypertenze
• Výrazná proteinurie (nefrotický syndrom)
• Arteriální tromboembolismus nebo těžké krvácení během 6 měsíců před randomizací (s výjimkou krvácení z tumoru před operací resekce tumoru)
• Hemoragická diatéza nebo tendence k trombóze
• Účast na klinické studii nebo experimentální medikamentózní léčbě během 30 dnů před studií
• Známá přecitlivělost nebo alergická reakce na kterýkoli ze studovaných léků
• Těžké, nehojící se rány, vředy, zlomeniny kostí nebo infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog
• Kompletní deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (test fenotypu a/nebo genotypu) (Pacienti s částečným deficitem DPD mohou být zařazeni do této klinické studie podle uvážení zkoušejícího a měli by dostat sníženou počáteční dávku 5-FU)
• Známý nedostatek glukuronidace (Gilbertův syndrom) (není vyžadován specifický screening)
• Absence nebo omezená způsobilost k právním úkonům
• Pouze pro pacientky: Těhotenství (nepřítomnost musí být potvrzena testem ß-HCG) nebo laktace