MoLiMoR - Uno studio con terapia di prima linea basata su FOLFIRI con o senza cetuximab intermittente

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma di stadio IV UICC confermato istologicamente del colon sinistro o del retto con metastasi (cancro colorettale metastatico), principalmente non resecabile, mutazioni RAS confermate dimostrate nel tumore primario o metastasi (KRAS e NRAS esone 2, 3, 4)
• Età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato
• Nessuna precedente chemioterapia per malattia metastatica (1-2 cicli FOLFIRI o mFOLFIRI sono consentiti prima dell'arruolamento fino a quando non viene determinato lo stato RAS)
• Pazienti idonei alla somministrazione di chemioterapia
• Stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Consenso alla biopsia liquida e all'analisi delle mutazioni
• Aspettativa di vita stimata > 3 mesi
• Presenza di almeno una lesione di riferimento misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (TC del torace e TC addominale 4 settimane o meno prima dell'arruolamento)
• Adeguata funzione del midollo osseo definita come: leucociti 3,0 x 10 9/L con neutrofili 1,5 x 10 9/L, trombociti 100 x 10 9/L, emoglobina 9 g/dL
• Funzionalità epatica adeguata definita come: bilirubina sierica 1,5 x ULN (limite superiore della norma), ALAT (alanina-aminotransferasi (= SGPT = glutammato piruvato transaminasi sierica) e ASAT (aspartato-aminotransferasi (= SGOT = glutammato ossalacetato transaminasi sierica) 2,5 x ULN (Limite superiore della norma) (in presenza di metastasi epatiche, ALAT e ASAT 5 x ULN)
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
• Adeguata funzione cardiaca definita come normale ECG ed ecocardiogramma con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del 55%
• INR (International normalized ratio) < 1,5 e aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) < 1,5 x ULN (pazienti senza anticoagulanti). L'anticoagulazione terapeutica è consentita se INR e aPTT sono rimasti stabili entro il range terapeutico per almeno 2 settimane.
• Intervallo di tempo di almeno 6 mesi dall'ultima somministrazione di qualsiasi precedente chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o radiochemioterapia del tumore primitivo in trattamento curativo intenzione di iniziare il trattamento di 1a linea
• Eventuali tossicità rilevanti dei trattamenti precedenti devono essersi risolte al grado ≤ 1 secondo il CTCAE (versione 5), ad eccezione dell'alopecia
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
• Contraccezione altamente efficace sia per i pazienti maschi che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio se esiste il rischio di concepimento. La contraccezione altamente efficace deve essere in linea con la definizione della raccomandazione del CTFG (Clinical Trial Facilitation Group)
• Consenso informato scritto firmato e capacità di comprendere il consenso informato

Criteri di esclusione:

• mCRC lato destro
• Metastasi prevalentemente resecabili
• Precedente chemioterapia per il cancro del colon-retto ad eccezione del trattamento adiuvante, completata almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio (1-2 cicli FOLFIRI o mFOLFIRI sono consentiti prima dell'arruolamento)
• Pazienti con metastasi cerebrali note
• Carcinosi peritoneale sintomatica
• Malattia progressiva prima della randomizzazione
• Storia di occlusione intestinale acuta o subacuta, malattia infiammatoria intestinale, colite immunitaria o diarrea cronica
• Insufficienza cardiaca di grado II (classificazione NYHA), infarto del miocardio, angioplastica con palloncino (PTCA) con o senza stent e ictus/incidente vascolare cerebrale negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento, angina pectoris instabile, grave aritmia cardiaca secondo il giudizio dello sperimentatore che richiede farmaci
• Infezione attiva da epatite B o C
• Menomazioni mediche o psicologiche associate alla capacità limitata di dare il consenso o al non consentire la conduzione dello studio
• Ulteriore cancro; Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle adeguatamente trattato, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva
• Ipertensione incontrollata
• Proteinuria marcata (sindrome nefrosica)
• Tromboembolia arteriosa o grave emorragia nei 6 mesi precedenti la randomizzazione (ad eccezione del sanguinamento tumorale prima dell'intervento di resezione tumorale)
• Diatesi emorragica o tendenza alla trombosi
• Partecipazione a uno studio clinico o trattamento farmacologico sperimentale entro 30 giorni prima dello studio
• Ipersensibilità nota o reazione allergica a uno qualsiasi dei farmaci in studio
• Ferite gravi, che non guariscono, ulcere, fratture ossee o un'infezione che richiede una terapia sistemica
• Storia nota di abuso di alcol o droghe
• Deficit completo di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (test del fenotipo e/o del genotipo) (i pazienti con deficit parziale di DPD possono essere inclusi in questo studio clinico a discrezione dello sperimentatore e devono ricevere una dose iniziale ridotta di 5-FU)
• Carenza nota di glucuronidazione (sindrome di Gilbert) (screening specifico non richiesto)
• Capacità giuridica assente o limitata
• Solo per pazienti di sesso femminile: Gravidanza (assenza da confermare mediante test ß-HCG) o allattamento